质量风险管理在制药业的应用提纲质量风险管理历程和背景历程和背景历程和背景ICHQ9质量风险管理质量风险管理的基本概念启动质量风险管理过程重要环节－风险评估重要环节－风险控制重要环节－风险回顾质量风险管理工具FailureModeEffectsAnalysis质量风险管理的应用范围应用实例质量保证体系之无菌保证体系无菌保证体系分解图无菌保证缺陷的模式和原因F0、污染菌与无菌保证值的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系实际问题复方氨基酸注射液无菌保证风险管理灭菌工艺的风险评估水循环喷淋灭菌柜质量风险评价灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6不会发生二次污染风险水平：可以接受灭菌前微生物控制－原料和内包材的风险评估原料和内包材的风险评估灭菌前各工序风险评估管理措施－监控制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法SOP保证样品的代表性进行年度样品结果回顾以反映整体状况灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估灭菌前各工序风险评估实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当实例：生产安排不恰当灭菌前各工序风险评估灭菌工序的风险评估灭菌工序的风险评估灭菌工序的风险评估灭菌工序的风险评估灯检与包装工序风险评估灯检与包装工序风险评估灯检与包装工序风险评估产品密封系统的风险评估产品密封系统的风险评估无菌保证体系分解图生产过程微生物质量监控生产过程微生物质量监控生产过程微生物学质量监控管理和操作人员的风险评估质量评价程序的风险评估质量评价程序的风险评估产品质量回顾PQR产品质量回顾报告产品质量回顾报告产品质量回顾报告偏差管理－质量风险管理的应用偏差管理－质量风险管理的应用实例：无菌过滤前微生物超标实例：无菌过滤前微生物超标变更控制工艺变更中的质量风险管理质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更验证经理设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格实施了验证，结论250ml规格能符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，但500ml规格超出此范围微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请生产及其计划变更氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时质量风险管理指导纠正和预防措施偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。原因和污染途径：包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢质量风险管理指导纠正和预防措施药品监管应用质量风险管理厂房设施和设备无菌灌装产品的质量风险无菌灌装药品生产环境特殊性国际上无菌制剂洁净度要求的演变WHOGMP2002WHOGMP1992WHOGMP2002（动态）WHOGMP最新更新（动态）WHOGMP最新欧盟GMP（1997,2003)欧盟GMP（1997,2003)FDA无菌生产指南2004FDA2004趋势结论物料管理中的应用年度原料供应商GMP评估表年度原料供应商GMP评估表（续）总结谢谢！