山东大学硕士学位论文褪黑素合成工艺改进姓名：崔成红申请学位级别：硕士专业：制药工程指导教师：臧恒昌20091020山东大学硕士学位论文摘要褪黑素是一种主要由哺乳动物的松果体分泌的神经激素，其生理和药理活性十分广泛，已在毛皮兽养殖业、药品和保健食品等方面得到应用，市场容量巨大，其市场需求主要由人工合成提供，因此合成方法的研究成为热点。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点，尤其是传统方法存在原料毒性较大、成本较高、操作较繁琐、反应时间较长、污染较重等问题。新兴的微波辅射法具有反应时间短、收率高、安全环保等优点，但与我们已经工业化的工艺完全不同，如果换用它，原有的设备、技术完全废弃，造成很大浪费。本文综述了褪黑素合成方法研究进展，并评述了各方法的主要优缺点，对我们已经工业化的路线——４－甲氧基苯肼与４．氯丁醛缩合环合、乙酰化法进行了改进。４＿甲氧基苯肼的制备用亚硫酸铵、亚硫酸氢铵代替氯化亚锡进行还原；４．氯丁醛的制备采用相转移催化氧化；５．甲氧基色胺的制备用４．甲氧基苯肼盐酸盐代替４－甲氧基苯肼与４．氯丁醛缩合环合。利用正交设计找到了优化的工艺条件。改进后的工艺避免使用价格较贵的氯化亚锡和易燃易爆的乙醚，避免将重氮盐冷却至．２０℃及０℃以下还原，反应条件更易控制，原料更价廉易得，毒性更低，生产更安全；浓盐酸的用量大大减少，降低了对设备的腐蚀；副产物硫酸氢铵可作化肥原料，四价铬盐经处理符合排放标准，因此污染大大降低；不出现铬盐胶体，省去了硅胶柱层析分离，操作大为简化；缩合环合反应由原来的２４ｈ缩短为５ｈ，大大缩短了反应周期。改进工艺的成品质量与原路线相当，总收率有较大提高，成本大幅下降。以起始物对甲氧基苯胺计总收率由２０．０％提高到３０．Ｏ％，褪黑素每公斤原料成本由１７３２．５２元降至４７１．０４元。由于操作简化，反应时间缩短，可减少部分动力消耗和人工费用。总之，通过工艺改进，实现了简化操作、降低成本、缩短反应周期、减少污染等益处，从而增加经济效益和社会效益。关键词：褪黑素；合成工艺改进；Ｎ．乙酰基．５．甲氧基色胺山东大学硕士学位论文ＡＢＳＴＲＡＣＴＭｅｌａｔｏｎｉｎ（ＭＴ），ａｎｅｕｒｏｈｏｎｎｏｎｅｔｈａｔｉｓｐｒｉｍａｒｉｌｙｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｔｈｅｐｉｎｅａｌｇｌａｎｄｏｆｍａｍｍａｌｓ，ｐｏｓｓｅｓｓｅｓｏｆａｂｒｏａｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｉｔｈａｓｂｅｅｎｕｓｅｄｉｎｍａｎｙｆｉｅｌｄｓｓｕｃｈａｓｆｕｒａｎｉｍａｌｂｒｅｅｄｉｎｇ，ｄｒｕｇｏｒｆｏｏｄｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．Ｉｔｈａｓａｌａｒｇｅｍａｒｋｅｔｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｔｈｅｍａｒｋｅｔｄｅｍａｎｄｉｓｍａｉｎｌｙｐｒｏｖｉｄｅｄｂｙｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄ，ｔｈｕｓｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｍｅｌａｔｏｎｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｈａｓｂｅｃｏｍｅｏｆｇｒｅａｔａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ａｎｕｍｂｅｒｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｈａｓｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄ，ｂｕｔｅａｃｈｈａｓｉｔｓｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｍｏｒｅｔｏｘｉｃｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｈｉｇｈｅｒｃｏｓｔ，ｍｏｒｅｃｕｍｂｅｒｓｏｍｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｌｏｎｇｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，ｍｏｒｅｓｅｒｉｏｕｓｐｏｌｌｕｔｉｏｎ，ｅｔｃ．ｗｉｔｈｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｔｈｏｄｓ．ＴｈｅｅｍｅｒｇｉｎｇＭＴｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｎｍｉｃｒｏｗａｖｅｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎｈａｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｓｈｏｒｔｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，１１ｉｇｈ－ｙｉｅｌｄ，ｇｏｏｄｓｅｃｕｒｉｔｙ，ｌｅｓｓｐｏｌｌｕｔｉｏｎ，ｅｔｃ．，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔｈａｓａｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｒｏｃｅｓｓｆｒｏｍｗｈａｔｗｅｈａｖｅｉｎｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｉｆｔｈｅｍｉｃｒｏｗａｖｅｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｉｓｕｓｅｄ，ｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｅｑｕｉｐｍｅｎｔａｎｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｒｅｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙｒｅｊｅｃｔｅｄ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎｇｒｅａｔｗａｓｔｅ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｏｆｍｅｌａｔｏｎｉｎａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｗｉｔｈｔｈｅｉｒｍａｉｎａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅ?ｄｅｓｃｒｉｂｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ｗｅｇｉｖｅｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｔｈｅｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｄｍｅｔｈｏｄｏｆｃｏｎｄｅｎｓｉｎｇａｎｄｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｏｆ４－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅａｎｄ４－ｃｈｌｏｒｏｂｕｔａｎａｌｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ，ａｎｄｍａｋｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｐｒ