肿瘤生化与分子生物学讲解我国：2007年起城市恶性肿瘤的死亡率超越了心脑血管病。恶性肿瘤中死亡率最高的是：男性：肺癌；女性：乳腺癌很早以前注意到：肿瘤是一种基因病。一、理化因素或生物因素的致癌作用（一）常见化学致癌物及其致癌机制1．常见的化学致癌物2.致癌机制（1）DNA分子中的鸟嘌呤碱基突变癌基因受化学致癌物异常激活：类型：点突变：如烷化剂引起G→A，苯并芘引起G→T，结肠癌K-ras癌基因的G→A。基因扩增、DNA重排、染色体易位、插入激活（插入启动子、增强子）突变及其常见肿瘤：（3）促癌剂的作用化学致癌物存在条件下，可加速促癌类化合物的致癌性，促进肿瘤细胞的生长、癌变。如给小鼠背上涂布微量二甲基苯并蒽再继续涂布佛波醇酯（TPA）可使几乎所有小鼠都发生肿瘤。（二）物理因素的致癌作用1909年，Rous实验发现，含有鸡肉瘤病毒的无细胞滤液能诱发小鸡长肉瘤，这种病毒被称为Rous肉瘤病毒。1958年阐明：Rous病毒中含有一个特殊基因“src”,其表达产物可使细胞转化长肉瘤。癌基因（oncogene，onc）是指能引起细胞转化、并长出癌瘤的一类基因。1966年：Rous荣获诺贝尔奖病毒癌基因（viraloncogene,V-onc）病毒中含有的癌基因，可以引发癌症。原癌基因（Proto-oncogene，Proto-onc）在正常细胞中以非激活状态存在的细胞癌基因，称为Proto-onc，对细胞无害。（1）通过癌基因表达产物促进恶性转化致癌病毒主要通过病毒癌基因编码产物－蛋白质对细胞各环节发生作用。癌基因表达的产物（蛋白质）:大多是生长因子及其受体类、蛋白激酶类、小G蛋白、核转录因子及核受体等，参与细胞信号转导各个环节，促进细胞过度增殖，引起癌瘤的生长。（2）通过插入激活而致癌小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）原本不含癌基因。MMTV的癌基因（V-src）序列的两端含有重复调控序列（LTR）,具有增强子样功能。当其插入宿主细胞DNA分子中后，可促进宿主细胞基因（int）过表达。MMTV的插入→生长因子int基因过表达→促进细胞过度增殖。（3）病毒癌基因与细胞癌基因的同源性在进化过程中，病毒感染宿主细胞后，可从宿主细胞获得一部分细胞癌基因序列，即称为病毒癌基因（V-onc）。然后病毒癌基因再去感染宿主细胞，容易促进宿主细胞增殖、转化、癌变。（四）遗传特性决定肿瘤的易感性肿瘤易感个体：1）可能通过遗传，获得了突变的、易致癌的关键基因2）这种突变基因对环境变化很敏感3）这种突变基因易发生癌变生长由于上述原因，使这类个体发生癌变的机率增高。因而同样暴露于相同的致癌物环境下，有的易生癌、有的不生癌。表明环境与遗传基因相互作用在致癌过程中非常重要。（五）DNA修复缺陷导致基因组的不稳定性二、肿瘤生化与细胞学特点（一）癌组织中多种酶活性与物质代谢发生改变物质代谢变化1.糖酵解速率增大2.糖异生及糖原合成能力均下降3．氨基酸分解下降而蛋白质合成增强1）核苷酸合成过程中的酶活性变化核酸从头合成酶，dTMP合酶，NDP还原酶5．表达胎型同工酶恶性肿瘤组织往往表达胎儿期存在的同工酶，称为胎儿型同工酶(异常高表达HKⅡ、PyrK、醛缩酶A)；或表达胎盘中存在的同工酶，称胎盘型同工酶；还可以表达其他成年组织中存在的同工酶，称异位型表达。（二）肿瘤细胞生物学特点1.肿瘤细胞膜性质改变肿瘤细胞膜的通透性明显比正常细胞大营养物通透组织癌变时:细胞基质（ECM）,细胞黏附分子（CAM）异常细胞之间的黏附异常细胞间失去接触抑制易从原发部位脱落迁移、侵袭其他组织。肿瘤细胞膜:糖链改变，酸性粘多糖，转移癌的细胞表面唾液酸负电性膜上含肿瘤纤溶酶使血液纤溶酶原转变为纤溶酶使纤维蛋白分解，降解细胞间基质促进肿瘤向周围侵袭、转移。肿瘤细胞增殖能力强1）与细胞增殖相关的酶活性增高：核苷酸合成酶、DNA聚合酶、拓扑异构酶、氨基酸活化酶、蛋白质合成酶系均增高细胞增殖2）细胞信号转导通路中的蛋白激酶活性改变：PKA活性细胞分化，良性生长PKC、RTPK使信号转导蛋白发生磷酸化修饰细胞增殖※RTPK属于生长因子受体型酪氨酸激酶，接受生长因子信号细胞增殖3.肿瘤细胞分化障碍肿瘤细胞增殖程度高、分化程度低，或发生趋异性分化，出现多向分化：如髓母细胞瘤可见有神经元分化成分、各种胶质细胞分化成分、甚至出现肌细胞成分，称此为趋异性分化。这种在一种类型肿瘤组织中出现另一种肿瘤成分的现象，被称为肿瘤的化生。34提出“肿瘤干细胞”的研究与治疗策略！2024/9/13细胞周期的不同阶段受Cyclin/Cdk的调控。Cyclin作