第一节概述1911年，PeytonRous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。产生“肿瘤源于体细胞基因改变”的概念。1947年，CharlotteAuerbach和J.M.Robson证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。1979年发现了第一个细胞癌基因。癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病（geneticdisease）”。促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素癌基因、抑癌基因与生长因子的关系第二节癌基因Oncogenes对人、动物有感染性。DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-onc）的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。（一）病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。调节和启动转录病毒癌基因（V-onc）与细胞癌基因差别只是V-onc无内含子，而C-onc常有内含子。有时一些V-onc序列与C-onc比较，常有碱基替代，缺失。正因为序列有同源性，一旦V-onc整合至细胞基因后，不需激活便可产生细胞转化作用。生物化学细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。细胞癌基因的分类及其产物细胞癌基因产物及其功能癌基因与生长因子信号的转导（一）获得启动子与增强子（二）基因易位（三）原癌基因扩增（四）点突变（五）DNA重排第三节抑癌基因tumorsuppressorgene抑癌基因(tumorsuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。细胞杂交试验抑癌基因1.视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）pRb的磷酸化与细胞周期2.p53蛋白在G1期监视细胞基因组完整性，阻滞DNA损伤细胞停留在G1期，使细胞有足够的时间进行DNA损伤修复，抑制肿瘤发生。损伤不能修复，则诱导细胞凋亡，即抑制细胞生长从而避免产生具有癌变倾向的突变细胞。p53蛋白通过诱导p21WAP1/Cip1基因转录，抑制各型Cyclin-Cdk复合体对Rb的磷酸化，使Rb处于非磷酸化状态，从而抑制细胞G1期→S期转换。通过诱导GADD45基因表达，引起G1期停滞，修复DNA损伤。p53蛋白与TATA结合蛋白（TATAboxbindingprotein,TBP）结合，抑制c-fos、c-jun、PCNA及p53自身基因的转录，抑制细胞增殖。p53蛋白与复制因子A相互作用，抑制DNA复制。二、癌基因、抑癌基因与肿瘤的发生基因缺失或自身突变，使表达产物失去活性表达蛋白质的磷酸化状态抑癌基因与癌基因的表达蛋白相互作用。第四节生长因子Growthfactors生长因子（growthfactor,GF）是一类能促进细胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发挥作用。对某些细胞同时有促进和抑制作用产生相应第二信使肿瘤细胞中常表现为促进增殖的信号增强。转化生长因子β（Transforminggrowthfactor-β，TGF-β）信号途径对某些细胞（如成纤维细胞）起促进分裂的作用，但对大多数上皮细胞的生长起抑制作用。TGF受体介导的信号转导通路第五节细胞凋亡apoptosis一、细胞凋亡的概念凋亡细胞形态二、细胞凋亡的分子机制和凋亡相关基因Caspases家族成员拥有相似的氨基酸序列、结构和底物特异性，都以酶原(30kD～50kD）形式表达。Caspase酶原由原结构域、大亚基（～20kD）和小亚基(～10kD）构成。原结构域的序列和长度高度可变，参与Caspase活化的调节：结合底物和酶解反应所必需的氨基酸残基由整合的大、小亚基共同提供；在含有半胱氨酸活性位点的氨基酸残基是保守的均为五肽：Gln-Ala-Cys-Arg-Gly。胱天蛋白酶的作用具有级联活化的特点有些胱天蛋白酶位于级联活化途径的上游，属于起始者（initiatorcaspases），如胱天蛋白酶8和9，它们在死亡信号及其信号转导分子的作用下发生自我活化。另有一些胱天蛋白酶属于效应者（effectorcaspase），位于胱天蛋白酶级联反应的下游，如胱天蛋白酶3，它的前体是胱天蛋白酶原8或9的底物，活化的胱天蛋白酶原3可以水解底物蛋白，导致细胞形态及功能变化。（二）细胞凋亡的信号转导途径（三）细胞凋亡相关基因Bcl-2蛋白质家族Bcl-2阻断细胞凋亡的机制p53抑癌基因表达产物p53促进细胞凋亡的生化机制c-myc原癌基因产物*多个不同的癌相关基因的异常激活或失活