利伐沙班片最佳溶出时间测定方案一、设计背景利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，通过直接抑制凝血因子Xa来阻断内源性凝血途径和终止外源性凝血途径，从而防止血栓形成。其治疗窗宽，用药后无需进行常规监测，与食物、药物相互作用小，因而在血栓防治方面有巨大潜力，临床上主要用于预防髋关节或膝关节置换术后，患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。绝大部分的口服固体制剂给药后，药物溶解，然后经胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环中而发挥其治疗作用。药物进行血液循环时，需要达到一定的血药浓度，才能达到理想的治疗效果。因此，药物被机体吸收的前提是，药物能够从其制剂中释放，并且能够溶解于体液。溶出是指药物从其制剂中释放并且溶解于体液，最终被机体吸收的过程。溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。溶出度是药物发挥疗效的重要一环，药物溶出的大小直接影响药物能否进入血液，并且在一定时间内达到安全有效的血液浓度。测定溶出度可以评价早期测定溶出度药物是否有效。过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异。因此，检测药物溶出度的意义不言而喻。二、测定依据根据2020年版《中国药典》第四部通则“溶出度与释放度测定法”第二法桨法，对利伐沙班片进行溶出度的测定，分别于5min，10min，15min，20min，30min，45min，六个时间点进行取样，然后参照《中华人民共和国药典》2020版第四部通则0512高1效液相色谱法试验，将制备的供试品溶液放入高效液相色谱仪进行溶出测定，测定六个时间点的溶出度，依据各个时间点的溶出数据绘制溶出曲线，对溶出曲线进行分析，最后确定利伐沙班片的最佳溶出时间点。三、测定仪器及试剂、药品表1仪器信息仪器名称厂家型号pH计MettlerToledoFE-28天平MettlerToledoXS204、XS205DU高效液相色谱仪岛津LC-20AD溶出仪DISTEK,25002501804表2样品信息样品名称厂家批号规格参比制剂德国拜耳BXJ2RV110mg利伐沙班对照品江西同和2019180100mg/瓶表3试剂、试药试剂名称级别批号厂家三水乙酸钠分析级C10400241麦克林十二烷基硫酸钠（SDS）分析级SLCG4661SIGMA-ALDRICH磷酸二氢钠(一水合物)分析级C10088152上海麦克林生化科技有限公司氢氧化钠用药辅料级C10414934麦克林乙腈色谱级0114190503上海星可高纯溶剂有限公司冰醋酸分析级C10487937麦克林四、测定方法及内容（一）配制溶出介质1、0.2%SDSpH4.5醋酸盐缓冲液称取17.9g三水乙酸钠至烧杯中，加入2mol/L冰醋酸溶液84mL，加水溶解并稀释至6000mL，混匀。必要时用2mol/L冰醋酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液pH值至4.50±0.05，称取12gSDS，缓慢加入该溶液中，混匀，即得0.2%SDSpH4.5乙酸盐缓冲液。2注：2mol/L冰醋酸溶液配制：精密量取114mL冰醋酸至含有适量水的1000mL量瓶中，加水稀释至刻度，混匀即得。2、0.2%SDS水溶液称取12gSDS，缓慢加入6000mL纯化水中，混匀，即得0.2%SDS水溶液。3、0.2%SDSpH6.8磷酸盐缓冲溶液称取约41.4g磷酸二氢钠，5.4g氢氧化钠，加纯化水溶解并稀释至6000mL，混匀。必要时用1mol/L氢氧化钠溶液或磷酸溶液调节溶液pH值至6.80±0.05，称取12gSDS，缓慢加入该溶液中，混匀，即得0.2%SDSpH6.8磷酸盐缓冲溶液。（二）溶出参数放行标准溶出介质0.2%SDSpH4.5乙酸盐其他介质0.2%SDSpH6.8磷酸盐缓冲液、缓冲液0.2%SDS水溶液、溶出介质体积900mL溶出方法桨法转速75rpm溶出介质温度37.0±0.5ºC取样时间点放行和稳定性测试：15min曲取样体积5mL（不补液）线测试：5，10，15，20，30，45min滤膜0.45μm聚醚砜（PES）滤膜（三）配制流动相乙腈-水（40:60）：分别量取乙腈400mL、滤过后纯化水600mL，混合均匀，超声后放置室温得。（四）配制对照品溶液取利伐沙班对照品约22mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加入乙腈溶解并稀释到刻度，摇匀；精密量取1.0mL，置于20mL量瓶中，加相应溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，平行配制两份。备注：0.2%SDSpH4.5介质和0.2%SDSpH6.8介质的