Ｓｔｕｄｙｏｎｔ畔黜．学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：奎雨Ｉ前日期：２。１１年０５月０２日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：鸯自前日期：２０１１０５月０２日摘要摘要骨科大手术后静脉血栓栓塞症发生率比较高，是患者在手术期前后和医院内非预期死亡的重要原因之一。在它的预防方法中，药物预防是比较重要的方式。利伐沙班（拜瑞妥）是一种新型口服抗凝血药，它比小分子肝素更为有效，安全性也较好。另外，作为一种口服药物，使用起来更加方便。因此，对利伐沙班中间体的合成工艺进行研究有着十分重大的实际意义。本论文以苯胺和环氧乙烷为最初原料，经过５步反应生成利伐沙班中间体２．（（２Ｒ）．２．羟基．３．｛［４．（３．氧代．４．吗啉基）苯基】氨基）丙基）．１Ｈ．异吲哚．１，３（２Ｈ）．二酮，依次为亲核取代、成环、硝化、还原、亲核取代反应，总收率４４．Ｏ％。其中反应中用到的一个中间体（Ｓ）－Ｎ．环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，是通过另外２步反应合成的。重点考察了反应中各因素对产物收率的影响。以苯胺和环氧乙烷为原料，经亲核取代反应生成２．苯氨基乙醇，考察了反应溶剂、反应时间、投料顺序对反应收率的影响，．优化反应条件，收率达８０％。在合成４－苯基．３．吗啉酮的反应中，加入无水ＮａＩ后产率提高，从６２％提高到７８％。在合成４－（４．硝基苯基）．３．吗啉酮的反应中，重点考察了反应时间、投料顺序、浓硝酸／４．苯基．３．吗啉酮的摩尔比、浓硫酸与浓硝酸体积比对产率的影响。优化反应条件，收率达８５％。在合成４－（４．氨基苯基）．３．吗啉酮的反应中，用价格低廉的ＲａｎｅｙＮｉ替换了昂贵的Ｐｄ／Ｃ，降低了反应成本。在合成２．（（２Ｒ）．２．羟基．３．｛【４．（３．氧代－４．吗啉基）苯基】氨基）丙基）．１Ｈ．异吲哚．１，３（２Ｈ）．二酮的反应中，乙醇和水作溶剂，收率９２％。本路线总收率为４４．Ｏ％，从而使利伐沙班的反应工艺条件温和，操作简单，原料价廉易得，对环境友好，使其更适合于工业化大生产。关键词：抗凝血药利伐沙班中间体合成工艺ＡｂｓｔｒａｃｔＡｂｓｔｒａｃｔＶｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ（ＶＴＥ）ｉｓｌｉｋｅｌｙｔｏｏｃＧｕｒａｆｔｅｒｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｍａｊｏｒｓｕｒｇｅｒｙ．Ｉｔｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｃａｕｓｅｓｏｆｔｈａｔｐａｔｉｅｎｔｓｄｉｅａｒｏｕｎｄｔｈｅｐｅｒｉｏｄｏｆｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｄｉｅｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄｌｙｉｎｈｏｓｐｉｔａｌ．ＴｈｅｒｅａｒｅｓｏｍｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＶｒＥ，ｉｎｗｈｉｃｈｄｒｕｇｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｉｓａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｗａｙ．Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ（Ｘａｒｅｌｔｏ）ｉｓａｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｅａｇｅｎｔ，ｗｈｉｃｈｉｓｓａｆｅｒａｎｄｍｏｒｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｈａｎｌｏｗ－ｍｏｌｅｃｕｌａｒ－ｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ（ＬＭＷＳｓ）．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｔｉｓｍｏｒｅｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｔｏｕｓｅａｓａｎｏｒａｌａｇｅｎｔ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔｈａｓｅｘｔｒｅｍｅｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｒａｃｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｏｆｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ，ｗｅｔｏｏｋａｎｉｌｉｎｅａｎｄｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅａｓｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒ－ｉａｌａｎｄｒｉｖａｒｏｘａｂａｎＳｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ２一（（２Ｒ）－２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－｛［４·（３－ｏＸ０－４．ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）－ｐｈｅｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ—ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ－Ｉ，３（２Ｈ）－ｄｉｏｎｅＷａｓｏｂｔａｉｎｅｄｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｖｉａａｆｉｖｅ－ｓｔｅｐｒｏｕｔｅｏｆｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉ