第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents§1.解热镇痛药AntipyreticAnalgesics解热镇痛药的作用机制吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制:作用于阿片受体抑制PG的生物合成适应症:中枢镇痛、外周钝痛内脏绞痛副作用:麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药耐药、呼吸抑制外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛解热镇痛药的结构类型一.水杨酸类:阿司匹林理化性质3.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性):在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.水溶液变化更快.碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.合成临床用途不良反应二.苯胺类:对乙酰氨基酚:理化性质2.稳定性:Paracetamol在空气中稳定.水溶液的稳定性与pH值有关.pH=6时最稳定.在酸碱性条件下,稳定性差,易水解体内代谢临床用途氟苯柳(Fulfenisal):§2.非甾体抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents非甾体抗炎药的作用机制抑制PG的合成酶,从而抑制PG的生物合成.临床用途主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等非甾体抗炎药的结构类型羟布宗的代谢羟布宗的合成单氯那芬那酸ChlofenamicAcid对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基α位引入甲基，其活性无改变；但α位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为Cl，F，CH3S>CH3SO，SH>CF3。利用电子等排原理，将吲哚环上的—N—换成—CH—得到茚类衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛（zidometacin）为indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。舒林酸的代谢1.布洛芬(Ibuprofen):理化性质合成临床用途AB2．二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂