基于细胞信号转导途径的药物设计1.掌握基于细胞转导途径的药物设计原理。2.熟悉细胞信号转导的基本途径。3.了解基于细胞转导途径的药物设计在新药研究中的应用实例。第一节细胞的信号转导信息（information）：是指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。信号（signal）：是指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。信号转导（signaltransduction）：是指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。1.级联反应（cascade）信息的多级水平传递，也称“瀑式反应”。根据先后次序，分为上游和下游。2.网络结构（network）信息传递（或信号转导）的多种途径和它们之间的相互作用。多种多样的信号转导途径，它们之间有一些共同的作用环节，这样就构成网络结构。网络结构存在于细胞内或细胞间的微环境中，也存在于功能系统及整体环境中。3.多样性（diversity）是由信号分子的多样性、接受分子的多样性及传导方式的多样性决定的。各种信号分子、细胞、组织、生物种属之间存在的特异性，形成了同一信号有多种多样的表现形式。4.可逆性（reversibility）体内存在信号终止系统，使信号传递完成后，能够恢复到原来的状态。这是生物体保持自身稳定状态的必要条件。7（三）基因与信息因此，基因既是信息的来源，又是信息传递过程中的一个环节。1990.10.01.：HGPlaunched2003.04.14：TheGenomeHasBeenSequenced蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的主要承担者。蛋白质分子既可作为信号分子，如细胞因子、生长因子、某些激素等；又是信号接收系统的主要成分，如各种受体、离子通道等。蛋白质还是细胞内信号转导系统的主要成分，如G蛋白、蛋白激酶、转录调节因子等。细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机构来执行的。信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖于蛋白质，如小分子物质（神经递质、炎症介质、第二信使等物质）的合成酶是蛋白质，其信号由作为受体或离子通道等的蛋白质接收。因此，可以认为体内信号转导的主体是蛋白质，小分子物质只起中介和辅助作用，使蛋白质的功能更快捷、更灵敏。二、化学信号分子主要细胞间信号分子的分类主要细胞间信号分子的分类细胞间信号分子的特性1.特异性胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用，如垂体促甲状腺激素只作用于甲状腺细胞。但这并不意味着一种信号分子只产生一种生理效应，许多激素可对全身多种细胞起作用，并产生多种效应，如甲状腺素及胰岛素等。胞间信号的特异性主要是指其与受体的特异性结合。2.胞间信号作用的复杂性同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。例如乙酰胆碱具有刺激骨骼肌细胞收缩的作用，但却降低心肌细胞的收缩速率和力量。这种反应差别是乙酰胆碱受体蛋白的不同，乙酰胆碱在骨骼肌终板内的受体为N型（烟碱型），而在平滑肌、心肌和外分泌细胞上的受体为M型（毒覃碱型）。但有时受体蛋白相同，同一化学信号分子仍产生不同的反应。例如乙酸胆碱在心肌、平滑肌中引起肌肉收缩的变化，而在分泌细胞中引起分泌，其受体蛋白是相同的，只是不同的细胞受体接收化学信号后，由于细胞内其他受影响的蛋白质组成不同，因而各自按独有的程序和方式作出不同反应。此外，不同的信号分子在相同的细胞中可以产生相同的反应，如胰高血糖素与肾上腺素在肝细胞中与各自的受体结合后都使糖原分解并释放入血液。3.不同化学信号的时间效应各异动物体内的神经递质介导的反应最快，例如神经肌肉连接处，神经终端释放乙酰胆碱于几毫秒内就引起骨骼肌细胞的收缩和随后的再松弛，这对动物运动是十分重要的。在动物发育过程中，起到影响其细胞、组织器官分化的一些分泌化学信号的效应时间常较持久。例如青春期大量雌性甾体激素雌二醇自卵巢中的分泌细胞产生后，传输到身体的各个不同部分，引起各种变化如乳房增大，这种效应持久，常以年计。4.水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应大多数内分泌激素、生长因子、神经递质、局部化学递质是亲水性的，只能与细胞表面受体结合，它们分泌后往往在几秒甚至几毫秒内被清除掉，或者进入血液中经几分钟后被清除掉。甾体类及甲状腺素等亲脂性激素不溶于水，在血液中靠与特殊载体结合运转，在血液中常可停留较长时间（以小时计），表现为持续较长的效应。细胞间信号分子的产生与释放：信号产生主要有三大系统来完成，即神经系统、内分泌系统、免疫系统。信号分子的灭活与消除：酶分解和代谢、神经递质转运体、离子转运体。三、细胞的信号接收系统四、细胞内信号转导系统cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括胰岛素、前列腺素F20、2-甲基