生物制药酶工程和手性药物手性是自然界的基本属性3手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。手是手性的—右手与左手成镜像。从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。9长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋2002年6月13日，英国《自然》周刊发表加拿大科学家杰森（L.Jesson）和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右，其中向右是显性的。12有机分子手征性的发现DNA15孟山都公司的L-多巴生产工艺第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不对称合成最大的工业化例子（>10,000吨/年）九寨风光生物催化反应酶催化树状分子酶Dendrizyme22242526272829303132手性药物的研究意义－1反应停:五十年恩怨沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性“苦”药物的手性因素－1药物的手性因素－2杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体药物的手性因素－31,4-Benzodiazepines2.2手性药物的表示方法－12.2手性药物的表示方法－22.2手性药物的表示方法－22.2手性药物的表示方法－3沙立度胺（Thalidomide）事件沙利度胺（Thalidomide）多效唑（paclobutrazol）掺假食品和饮料的鉴别手性分离和分析的重要性2获得单一对映体的途径●天然手性库：从自然界存在的光活性化合物提取得到，如氨基酸、羟基酸、糖、生物碱和萜类等为原料，采用保持原构型、转化或手性转换等方法合成手性化合物●不对称合成：采用手性辅助基、手性配体、手性催化剂对前手性底物进行选择性反应●外消旋体拆分：常规合成方法得到外消旋体产物，如何将它们进一步分离3外消旋体拆分方法接种晶体拆分法D,L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图3.2生物拆分法图5D,L－苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分用微生物酶拆分外消旋体，比化学拆分法具有明显的优越性：（1）酶催化反应通常具有高度立体专一性；（2）副反应少，产率高，产品分离提纯简单；（3）反应条件较温和，如0~50℃，pH接近中性；（4）酶无毒，易降解，不会造成环境污染，适于规模生产。用酶拆分外消旋体氨基酸特别重要。因为多数合成氨基酸消旋体不易用化学方法拆分，而酶法拆分却非常有效，可用于制备旋光性氨基酸。3.4色谱拆分法4高效手性分离技术4.2手性分离原理衍生后两种非对映体的检测器响应可能不同，不宜按归一化计算对映体纯度。手性试剂衍生位置应靠近对映体样品的手性中心，以求获得最大的分离效果。过大的衍生试剂可能会缩小样品理化性质的差异，造成分离困难。作制备用的手性衍生剂要求它的衍生化和去衍生化反应都容易进行，且总收率要高，生成的非对映体具有更大的分离性（有利于提高制备量）。例如将氰醇衍生成Mosher酯后，可用GC或HPLC进行分离测定。苯乙醇氰Mosher酯可用毛细管气相色谱（DurabondDB-5，0.3×30m柱)分离测定：而4-甲氧基苯乙醇氰Mosher酯可用高效液相色谱（Nucleosil100-5柱）分析。2)手性色谱与手性衍生法色谱分析不同，对映体组成的测定精度与手性固定相所用的对映体纯度无关（固定相的对映体纯度只影响拆分因子α的大小）。手性色谱可以通过两种方式进行：手性固定相法手性添加剂法手性拆分原理包括主-客体作用、络合作用、配体交换、相分离、离子交换等。核心是分子手性识别作用，即对映体与固定相（或添加剂）间的相互作用涉及到分子立体选择性。三点作用模型手性固定相具有很强的特征性，一个固定相往往只能拆分一类或几类对映体。手性色谱的另一个特点是将Pirkle型手性固定相的手性变成相反构型，可使对映体洗脱顺序颠倒过来。研制新的手性固定相，解决不同类型手性化合物的分离是手性色谱发展的前沿领域。手性添加剂法TLC分离芳香醇胺对映体HPLC拆分氧氟沙星环糊精结构手性添加剂法拆分苯基琥珀酸4.3手性色谱技术74754.3.1气相色谱气相色谱手性固定相主要分为：●氢键型手性固定相：如某些氨基酸衍生物固定相，主要用于分离氨基酸、羧酸、醇、胺、内酯、内酰胺等对映体化合物，氢键作用是对映体分离的主要作用力●形成包合物的手性固定相：环糊精衍生物手性固定相用于分离稠环烷烃、没有取代的烯烃、卤代烃、醇、醛、酮、胺、氰类、环氧化合