分子生物学癌症What’sthecancer?癌症主要内容一、癌细胞的主要特征能无限增殖接触抑制现象丧失癌细胞间粘着性减弱Theinvasionofnormaltissuebyagrowingtumor(inred)5.对生长因子需要量降低Whatisthemolecularbasisforcancerbiology?二、癌基因（oncogens）（一）癌基因（Oncogens）是一类广泛存在生物体中，高度保守的基因，其产物具有调控细胞增生的重要功能，当其受某些因素的影响，能发生突变（活化）成为癌基因，导致细胞恶性转化。（1）广泛存在于生物体。是未激活的癌基因，是人或动物细胞中的一类固有的正常基因。（2）高度保守，功能相似。（3）产物有重要功能。促进正常细胞生长、增殖、发育等。（4）正常成人组织中原癌基因的表达水平很低或不表达（5）在致癌因素作用下，可转化为癌基因，引起细胞癌变。Somaticmutationgeneratesatransformedcellbyconvertingaproto-oncogenetoanoncogene.肿瘤细胞中原癌基因表达的特点effectsofmutationsinoncogenesProto-oncogenesbecomeoncogenes,how?（三）原癌基因激活的分子机制Activationofaproto-oncogenetoanoncogene点突变LTR插入基因重排缺失基因扩增Example:ras第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因（1982，TabinCJandReddyEP)。癌基因激活的机制：点突变ras终产物是P21，是一种G蛋白GAP能激活P21的GTPase活性，使P21-GTP降解成P21-GDP。正常细胞中，P21几乎全部与GDP结合点突变后，改变P21的构象，使GAP不能识别和激活GTPase活性，使P21处于活性状态。LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列。LTR结构中含有强的启动子序列。当病毒基因组整合到人的基因组中时，若LTR插入到原癌基因启动子区域或邻近处，可启动和促进基因转录，激活原癌基因的表达。（3）基因重排（4）缺失（5）基因扩增（四）原癌基因编码信号传导中的组分表16-1一些原癌基因的功能三、抑癌基因（Tumor-suppressiongenes）指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。正常细胞内，抑制细胞生长，抑癌作用的基因在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老。此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤大多数抑癌基因是隐性基因effectsofmutationsintumor-suppressorgenes（二）抑癌基因的表达产物1969年亨利.哈里斯和乔治.克莱因杂交细胞由正常细胞得到某个特定基因杂交细胞核型不稳定——传代过程中染色体丢失丢失该基因所在染色体——恶性表型恢复RBRB基因的发现全长：200kb定位：13q14.1外显子：27个内含子：26个编码产物：928个氨基酸蛋白分子量：110kD人13染色体14q带中两个拷贝的RB基因丢失后，可导致视网膜母细胞瘤。WhatisthefunctionsofRB?RBRb基因①在G1期：RB与E2F结合，抑制E2F的活性。E2F是一种转录因子它激活的靶基因的产物为S期所必需的。②在G1/S期:RB被周期蛋白/CDK2复合物磷酸化，释放E2F③E2F被激活，引发基因表达(DNApol,histoneetc.)④细胞从G1进入S非磷酸化的RB阻断细胞周期p53全长：20Kb定位：17p13.1外显子：11个编码氨基酸：393个分子量：53kD高度保守区：5个p53Theaminoacidresiduesmostfrequentlymutatedinp53fromhumantumorsWhatisthefunctionsofp53?野生型的p53限制细胞生长Whatisthepathway?阻断细胞周期，使其停留在G1期P53作为一种转录因子可激活多种途径：（1）最主要的途径是通过阻断细胞周期使其停留在G1期，P53激活P21，P21是一种细胞周期抑制因子，能阻止细胞通过G1期。（2）P53能激活GADD45，它能识别维持基因组稳定性的途径。（3）可引起细胞凋亡。细胞正常情况下，P53蛋白很不稳定，在细胞中水平非常低，但当细胞感觉到DNA损伤时，就会放慢P53的降解，P53水平增加并起保护措施。(1)当较高水平的P53存在时,阻断细胞周期,使其停在G1期时,对DNA