湖南师范大学硕士学位论文盐酸头孢吡肟的合成研究姓名：郝军香申请学位级别：硕士专业：有机化学指导教师：李谦和;彭东明20040501摘要目前，第四代头孢菌素正处于临床应用或开发之中，与第三代头孢菌素相比具有更广的抗菌谱，并且增强了抗革兰氏阳性菌ｆＧ十）的活性。第四代头孢菌素对大多数由质粒和染色体介导的Ｂ．内酰胺酶稳定，并且不诱导产生Ｂ．内酰胺酶，同时，因其分子带有一个额外的正电荷，使其更容易穿透革兰氏阴性菌的细胞膜。这些特性显示，第四代头孢菌素可用于对以前的头孢菌素耐药的感染。盐酸头孢吡肟（ｃｅｆｅｐｉｍｅｄｉｈｙｄｍｃ｝１１０ｒｉｄｅ，ＢＭＹ．２８１４２）为第四代注射用氨噻肟型头孢菌素类抗生素，由美国Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓｓｑｕｉｂｂ公司研制，于１９９３年首次上市，对Ｇ＋、革兰氏阳性菌（Ｇ－）和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。本论文是以“一锅法”合成了盐酸头孢吡肟（Ｉ），该路线是以７．ＡＣＡ为原料，用有机硅试剂六甲基二硅胺烷（ＨＭＤＳｌ将７．ＡＣＡ的羧基和氨基保护起来，产物不需进一步分离而与三甲基碘硅烷ｆＴＭＳＩ）和Ｎ．甲基吡咯烷０寸ＭＰ）反应，脱保护后，形成中间体Ｖ，然后用丙酮提取中间体Ｖ；中间体Ｖ进一步与苯并噻唑硫醇活性酯（Ⅵ）反应，粗品用丙酮重结晶可得合格产品盐酸头孢吡肟（Ｉ），通过高效液相色谱（｜玎？ＬＣｌ测得其含量可高达＞９９％。该路线反应条件温和，原材料易得，操作简单，收率高，产物纯度高。在文献中所用溶剂为１，１，２三氯三氟乙烷（ＦｒｅｏｎＴＦ），由于该溶剂对环境的破坏性，本文对其他一系列有机溶剂筛选后，用二氯甲烷和环己烷作为溶剂。通过实验，得到在这三种溶剂中盐酸头孢吡肟的总收率分别为：在ＦｒｅｏｎＴＦ为２４．４％，在二氯甲烷中为１７．５％，在环己烷中为１５．８％。虽然用二氯甲烷和环己烷作为溶剂总收率不如用ＦｒｅｏｎＴＦ高，但是还是倾向于用这两种溶剂替代ＦｒｅｏｎＴＦ。然后通过对每步反应都进行了跟踪研究，以确定了每步反应的最佳反应条件。最后，通过高效液相色谱确定其含量后，通过元素分析（ＥＡ）、红外光谱（ＩＲ）、紫外光谱（ｕＶ）、核磁共振谱（１Ｈ－一卜ｉＭＲ和”Ｃ—ＮＭＲ）和质谱（Ｍｓ）等各种分析方法确定所得产物结构，通过结构分析可以确定所得产物确实为盐酸头孢吡肟。关键词：头孢菌素头孢吡肟Ｂ－内酰胺ＡＢＳＴＲＡＣＴＴｈｅｆｏｕｎｈ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃｅｐｈａｌｏＳｐｏｒｉｎｓａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｖａｉｌ如ｌｅｏｒｕｎｄｅｒｄｅＶｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅ．Ｔｈｅｙｈａｖｅａｂｍａｄｅｒｓｐｅｃｔｍｍｏｆ锄ｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｃｔｉＶｉ哆ｔｈａｎｔｌｌｅｍｉｒｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓａｎｄｔ１１ｅｙａｒｅｍｏｒｅａｃｔｉＶｅｉｎＶｉｔｒｏａｇａｉｎｓｔＧｒａｎｌ?ｐｏｓｉｔｉｖｅａｅｒｏｂｉｃｂａｃｔｅｒｉａ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｆａｃｔｍａｔｔ１１ｅｆｏｕｎｌｌ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃ印ｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓａｒｅｓｔａｂｌｅｔｏｐ。ｌａｃｔａｍａｓｅｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍａｌｌｙｏｆｔｈｅｃｏｍｍｏｎｐｌａｓｍｉｄａｎｄｃｈｍｍｏｓｏｍｅ，ａＩｌｄｍａｔｍｅｙａｒｅｐｏｏｒｉｎｄｕｃｅｒｏｆｐ—ｌａｃｔ锄ａｓｅｓ，ａｒｌｄ山ａｔｔｈｅｙａｒｅｆａｓｔｅｒｄｒｕｇｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ也ｒｏｕｇｈｔｈｅｍｅｂｒａｎｅｏｆＧｒａｍ啦ｅｇａｔｉｖｅｂａｃｉｌｌｉｂｅｃａｕｓｅｏｆｈａＶｉｎｇａｎｅｘｔｒａｐｏｓｉｔｉＶｅｃｈａｒｇｅｏｎｍｅｃ印ｈｅｍｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｄｉｃａｔｅｓ山ｅｆｏｕｒｔｈ—苫ｅｎｅｒａｔｉｏｎｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓａｒｅｕｓｅ血ｌｆｏｒｔＩ．ｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｒｅｓｉｓｔａｌｌｔｔｏｅａｒｌｉｅｒｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ．ｃｅｆｅｐｉｍｅｉｓａｆ．ｏｕｒｃｈ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐａｒａｎｔｅｍｌｏｘｉｍｉｎｅ－锣ｐｅｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒ．ｍｔｌｌａｔｈａｓｅｘｃｅｌｌｅｍａｃｔｉｖｉｔｉｔｙａｇａｉｎｓｔｂｏｔｈＧｒａｍ＿ｐｏｓｉｔｉＶｅａｎｄＧｒ唧－ｎｅｇａｔｉＶｅａｅｒｏｂｉｃｂａｃｔｅｒｉａ．Ｉｎｔｈｊｓｐａｐｅｒ，ｃｅｆｅｐｉｍｅｄｉｈｙｄｒｏｃＭ删ｄｅ