头孢唑肟钠的合成作者：张凤霞，董传明，窦振国【摘要】简化头孢唑肟钠的合成路线。方法以7332242制得头孢唑肟钠。结果与结论所制得的产品质量好，产率达874。本方法操作简便，适于工业化生产。【关键词】头孢唑肟钠；合成；733酸Abstract:Ceftizoximewaspreparedthroughthereactionof7amino3cephem4carboxylicacidwith22aminothiazol4yl2ZmethoxyiminoaceticacidSbenzthiazolylthioesterfollowedbythereactionwithsodium2ethylhexanoate.Theyieldwas87.4.Thesynthesisissimpleandsuitableforindustrialproductionofceftizoximesodium..Keywords:ceftizoximesodiumsynthesis7amino3nor3cephem4carboxylicacid头孢唑肟钠ceftizoximesodium是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点［12］，临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。有关头孢唑肟钠的合成，文献［3］报道了2条合成路线。第1条是以734C7位侧链引入222之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，再与成盐剂制得头孢唑肟钠，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本。第2条是以733（7ANCA）为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。结合国内实际情况，本文对第2条路线进行改进，以7ANCA为原料，与2242噻唑硫酯（AE孢唑肟钠。合成路线见图1。1实验部分1.1主要试剂和仪器7337ANCA浙江台州新星制药厂，2242AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7），其他试剂为工业品。Brucker400核磁共振仪，Agilent1100高效液相色谱仪。1.2头孢唑肟酸的合成［45］取7ANCA10g（0.050mol）加入二氯甲烷160mL中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺14mL（0100mol），滴毕，搅拌10min将AE活性酯1936g（0.050mol）加至上述溶液中，在25～30℃反应5h。反应毕，用200mL×2水提取，合并水相，滤过，将水溶液调pH至5.5，加入活性炭0.2g，室温脱色30min滤过，水洗滤饼，合并滤液，用2mol/L盐酸将滤液pH调至2.0，析出淡黄色固体滤过，用二氯甲烷（30mL×3）洗滤饼，真空干燥，得头孢唑肟酸17.3g，收率90.3HPLC归一化法纯度99以上。图1头孢唑肟钠的合成路线（略）Fig.1Synthesisofceftizoximesodium1HNMRDMSOd6δ:3.343.66（2Hm）3.843Hs5.091HdJ4.8Hz5.811HddJ4.8Hz8.4Hz6.476.491Hm6.731Hs7.232Hs9.611HdJ8.4Hz，数据与文献［3］一致。1.3头孢唑肟钠的合成取10g（0.026mol）头孢唑肟酸溶于20mL去离子水中，搅拌成混悬液，在5℃下滴加三乙胺4.1mL（0.029mol），搅拌溶解，加入活性炭0.2g，脱色30min，滤过少量水洗滤饼合并有机层5℃下滴加异辛酸钠6g0.036mol与乙醇10mL形成的溶液加毕搅拌40min缓慢滴加乙醇100mL析出类白色固体，搅拌2h滤过，30℃真空干燥4h，得类白色粉末9.2g，收率87.4（文献［3］收率842％），HPLC归一化法纯度99以上。1HNMRDMSOd6δ:3.35（2H，m），3.473Hs4.951HdJ3.9Hz5.621HddJ3.8Hz6.6Hz5.961Hm6.711Hs7.232Hs9.511HdJ6.6Hz。2结果与讨论2.1C7位缩合方法的选择文献［6］报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC）直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作，且需要在低温下进行；采用DCC做缩合剂时，侧链氨基需保护。综合以上方法，本文采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高。2.2成盐剂的选择据文献［6］报道，合成头孢唑肟钠所选用的盐有碳酸氢钠和氢氧化钠，后者碱性太强易使β环，前者在成盐后过量的碳酸氢钠难除去，本文采用异辛酸钠/乙醇溶液作为成盐剂，有利于工业化生产，所得产品纯度高，过量的异辛酸钠易除去。致谢:核磁共振由中山大学测试中心完成，高效液相色谱法由本公司研究所分析室完