药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药CNS退行性疾病：是一组慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）共同特征：脑或（和）脊髓神经细胞发生退行性病理学改变、脱失病因与发病机制：兴奋毒性假说（excitotoxicity）细胞凋亡假说（apoptosis）氧化应激假说（oxidativestress）神经兴奋毒性假说(excitotoxicity)某些原因引起的兴奋性递质谷aa的大量释放AMPA（α-氨基羧甲基恶唑丙酸）受体、激动NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体代谢型谷氨酸受体通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca2+大量内流，胞内盖超负荷产生Glu兴奋性神经毒性，神经元选择性损伤神经细胞凋亡假说(apoptosis)某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变和某种特殊“细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。***蛋白酶caspase家族：胱氨酸-天冬氨酸酶家族，参与细胞凋亡的调控——caspase依赖的信号通路氧化应激假说(oxidativestress)细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由基过多或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。流行病学资料：中枢神经组织退行性疾病是仅次于心血管疾病和癌症而严重影响人类健康和生活质量的第三位。原因：人口老龄化，中老年人多发帕金森综合征（Parkinsonism）：临床上按不同病因可分为四类：原发性动脉硬化性脑炎后遗症化学药物中毒性（如Mn2+、CO和抗精神病药中毒）发病机制：多巴胺学说PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致，其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变黑质DA能N元（上行纤维）---尾-壳核N元DA抑制尾核Ach能N元---尾-壳核N元Ach兴奋DA能神经元变性原因——氧化应激学说一般情况下，DA通过单胺氧化酶（MAO）催化→氧化脱胺，产物H2O2（被抗氧化系统及时清除）氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产物H2O2和超氧阴离子（·O2－），在黑质部位Fe2+催化下，生成毒性更大的羟自由基（·OH）。由于黑质线粒体呼吸链的复合物I(complexI)活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。因此，自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。Vs药物治疗思路恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态药物治疗策略1.提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能2.从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒抗帕金森药分类拟多巴胺药、抗胆碱药抗胆碱药拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（L－DOPA，levodopa）左旋多巴（levodopa，L-dopa）体内过程吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体迅速吸收分布：约95%在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧为DA→恶心、呕吐等不良反应1%L-dopa进入CNS，转变为DA→疗效不佳同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒代谢：突触前摄取；MAO及儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）代谢排泄：肾口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用左旋多巴药理作用与机制L－DOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中DA的不足而发挥治疗PD的作用。**转化地点：胞外/胞内？动物实验证实，L-dopa发挥作用不依赖于DA能神经元的存在————胞外临床治疗存在“蜜月期”，疗效随病情发展而降低————需要残存神经元的作用？胞内L－DOPA药理作用特点轻症及年轻者比年老、重症者效好肌僵直和运动困难者比肌肉震颤效好起效慢，服药后2~3周才起效，1－6月才获最大疗效临床应用：1、治疗PD病治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效治疗头2年疗效好，80％病人症状明显改善。先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能均可改善3～5年后效差，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象(wearing-off)。同时服用DA－R激动药或L－DOPA增效药可改善2、治疗肝昏迷机制：伪递质（蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺)取代正常的递质NA，L-dopa在脑内转变为NA，不改善肝功能，但可使患者意识从昏迷转清醒不良反应1.早期反应胃肠道反应80%患者出现厌