临床药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药主要内容中枢神经系统退行性疾病概述抗帕金森病药治疗阿尔茨海默病药中枢神经系统退行性疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。【病因和发病机制】本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性(excito-toxicity)、细胞凋亡(apoptosis)和氧化应激(oxidativestress)等假说受到广泛重视。第一节抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。典型临床症状为静止震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。PD在欧美一些国家的发病率高达50人/1万人(1/200)，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目前为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物。帕金森病的病因学说帕金森病的病因学说【ACh和DA能系统之间的平衡】DA为神经递质发挥抑制作用ACh为神经递质起兴奋作用正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。PD患者：黑质病变→DA合成减少纹状体内DA含量降低黑质－纹状体通路DA能神经功能↓，胆碱能神经功能相对↑，因而导致PD的肌张力增高等症状。设计什么药物可以治疗帕金森病呢？帕金森病的病因学说帕金森病的病因学说【氧化应激－自由基学说】DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2,在黑质部位Fe3+催化下生成OH.和O2-·两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能。黑质线粒体中ComplexI活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉兰(selegiline)抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。1718药物治疗与疗效评价一、拟多巴胺药——左旋多巴【疗效】L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。【作用特点】奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后才获得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年患者效果较差。【作用机制】L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内于氨基酸脱羧酶的作用下转变成DA、补充了纹状体中DA的不足，相对抑制胆碱能神经元的功能。DA不具有治疗PD的作用。【治疗应用】L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药物阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。【治疗应用】服药后大多数患者均可获得理想的疗效，首先改善运动障碍和肌强直，然后改善震颤；对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家庭的乐趣；思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。【治疗应用】应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。此阶段L-dopa疗效时程超过血药浓度的时程。【治疗应用】服药6年后，约半数患者失效，只有25%患者仍可获得良好效果。据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。【体内过程】本药口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收,0.5~2h达峰浓度，t1/2为1~3h。本药的吸收率与胃排空时间和胃液的pH有关，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。【体内过程】由于95%以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再加上首关消除效应，因而只有约1%的原形药物到达脑循环。【不良反应】L-dopa的不良反应大多是由于L-dopa在体内生成的DA所引起的。【不良反应】1.胃肠道反应：治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。随着继续治疗，由于产生了耐受性，胃肠道的不良反应可逐渐消失。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。【不良反应】2.心血管反应：部分患者早期可出现轻度直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。此外，由于DA可兴奋β受体，故可致心律失常。若与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、拟交感胺合用或剂量过大，可使血压升高。【不良反应】3.异常不随意运动：约有50%的患者在治疗2~4个月