制药工艺学诺氟沙星第一节概述第一节概述诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药已在60多个国家、地区批准上市1995年中国药典收录第二节诺氟沙星合成原理与工艺第二节诺氟沙星合成原理与工艺3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯为原料4、工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。哌嗪缩合工艺路线二、合成原理分析1、主副反应分析1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星反应过程分析如下：主反应2、工艺参数影响分析1）合成反应分析A+B→S→PA→Q结论：存在平行和连串副反应2）合成反应工艺参数的影响反应原料配比、溶剂与浓度1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔点：278°C哌嗪：熔点44°C沸点124～130°C有最佳原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间平行与连串副反应的存在有最佳反应温度与反应时间催化剂加入某种催化剂，提高哌嗪与氯或降低哌嗪与氟的反应速度三、合成工艺流程框图与工艺控制指标1、工艺流程框图3、问题分析合成工艺完整判断标准：工艺方案----多样性工艺方案工艺条件---唯一性1）以甲苯为带水剂存在的问题2）稀乙酸溶解问题（控制PH=5.5）3）用乙醇重结晶问题文献介绍的合成工艺一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸1、合成工艺路线选择1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工艺3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工艺2、合成原理分析1)主副反应分析主反应副反应☆7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯的4-O乙基化反应2)工艺参数影响分析A合成反应分析A+B→S→PA→Q结论：存在平行和连串副反应3、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)工艺流程框图3)问题分析A在加溴乙烷前温度为何加热到110°CB溴乙烷滴加时间多少？何时升温？C碱解碱的浓度、用量、反应温度？D重结晶母液如何处理？文献介绍的合成工艺3、问题1）如何判断低沸物完全脱除2）丙二酸二乙酯和氯化锌如何加入3）滴加乙酸酐时间4）原甲酸三乙酯真空度？如何判断完全脱除？5）减压精馏条件？（精馏塔理论板、回馏比）6）总收率50～65%，反应收率？精馏收率？三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯1、合成工艺路线选择1)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺2)原甲酸三乙酯合成工艺3)2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工艺2、合成原理分析1)主副反应分析主反应2)工艺参数影响分析A缩合反应分析（不明确）B环合反应分析A→SA→Q结论：主要为平行副反应3、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)工艺流程框图3)问题分析缩合过程A原料配比？B升温蒸乙醇时间、温度？C蒸馏乙醇真空度？D反应收率？文献介绍的合成工艺环合过程A原料配比？B洗涤用石油醚、丙酮量？C导热油能否重复利用？D洗涤用后的石油醚、丙酮如何处理？文献介绍的合成工艺四、3-氯-4-氟苯胺1、合成原理1）硝化2、合成工艺1）硝化1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亚砜配料比？2、氟化反应温度，时间？3、判断氟化反应完全标准？4、水蒸气蒸馏产品后溶剂如何回收？5、为何用水蒸气蒸馏产品6、收率82%，还有18%的去向3）还原四、原甲酸三乙酯1、合成原理3、工艺流程框图结论以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于34%展望提高收率、产品质量，降低产品成本