会计学毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之一，主要在小肠内进行。影响消化道对药物吸收速度的因素：1.药物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3.胃肠道局部的pH4.药物在胃肠道各部位的停留时间5.胃肠道的吸收面积和吸收能力6.胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛胃肠道药物通过皮肤吸收的机制不同部位皮肤的吸收能力（四）注射吸收静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。1.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）2.药物在肝脏和肾脏的储存3.药物在脂肪组织中的储存（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。2.药物在体内转化的两个步骤：I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：（1）毒性降低和极性增加（2）产生毒性代谢物专一性酶如ChE非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，个体差异大和活性可受药物影响CYP2D6药物RH在细胞色素P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应四、排泄（excretion）20弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。如巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救肠肝循环（enterohepaticcirculation)23第二节毒物代谢动力学(1)探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系，阐明引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系；(2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预测药物毒性靶器官，并解释中毒机制；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)探索毒性反应种属间差异的关系，明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。二、毒代动力学模型(Kineticmodel)房室模型：根据系统内部药物的体内过程和分布速率差异，将机体分为若干房室。动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为周边室。三房室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快慢之分。293031毒物代谢动力学参数(二)生理毒代动力学模型生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。根据毒代动力学研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种实验需要选择合适的实验动物。2.确定剂量水平以达到合适的中毒量毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。(1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。(2)中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。(3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。