生物制品及其质量管理主要内容一、生物制品定义二、生物制品分类细菌类疫苗病毒类疫苗联合疫苗抗毒素及免疫血清血液制品细胞因子和重组DNA产品诊断制品其他制品生物制品按用途分类预防类生物制品三、生物制品的基本属性和特点（一）三、生物制品的基本属性和特点（二）四、生物制品的管理生物制品实行国家批签发《药品管理法实施办法》中规定，国家对所规定的生物制品实行国家批签发制度。国家批签发——国家药品监督管理部门授权国家药品检定机构，对所规定的生物制品，在出厂前或进口时，按批进行审查和签发，凡审查或检定不合格的不允许销售或者进口。生物制品国家批签发分为三种类型一、仅对某种制品每批的批记录摘要进行审查，符合要求发给批签发证；二、审查批记录摘要＋对部分批次制品进行抽检检定、审查和检定符合要求发给批签发证；三、审查批记录摘要＋批批检定，审查和批批检定符合要求发给批签发证。细菌和病毒类疫苗质控要点1．所有原辅材料符合《中国药典》或《中国生物制品主要原辅料质量标准》；2．采用强毒菌株（鼠疫、霍乱、炭疽等）、芽胞菌和强毒病毒株，应有专用生产操作间，专用生产设备及隔离实施，操作人员应有安全防护设施；3．所用生产的菌株或病毒株，要建立原始种子批、主代种子批、生产种子批三级种子批系统；病毒疫苗生产用细胞也要建立上述三级细胞库系统；4．菌苗及疫苗原液、中间品合并、分离、纯化等每道加工工序后均要做无菌试验和鉴别试验；细菌和病毒类疫苗质控要点5．细菌类及病毒类的灭活疫苗，加入灭活剂后，必须要做活菌或活毒试验，确保彻底灭活；6．原材料、半成品及成品，应按现行《中国生物制品规程》相关标准进行检定；7．对制品的安全、效价或免疫力试验等项目检定所用实验动物应符合清洁级；8．从起始材料直至使用，全过程，必须无菌操作，制品2—8℃保存；9．生物制品生产用水均为注射用水。血液制品质量控制要点1．生产用具，经过严格清洗、去热原处理、灭菌处理；2．原料血浆要经过乙肝、丙肝、艾滋、梅毒、ABO定型诊断试剂检测合格，-20℃以下保存；3．生产工艺采用低温乙醇法分部提取各组份；工艺中应有去除/灭活病毒工艺步骤；4．原液、半成品、成品符合现行《中国生物制品规程》相应标准；5．所用血源检测和成品检测的乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等检测的试剂均为国家批批检定试剂。重组DNA产品质量控制要点1．生产用工程菌株或工程细胞株要建立原始种子批、主代种子批、生产种子批系统，定期进行质粒稳定性检查；2．发酵用培养基应不含抗生素，生产用细胞培养液应不含血清和抗生素；3．发酵培养过程中应根据工艺要求控制其培养温度、pH、溶氧、辅料及培养时间；4．根据其工艺要求，通过初步纯化和高度纯化达到规定质量要求；5．重组产品的原液，应做：蛋白质含量、比活性、纯度、效价、SDS-PAGE法、高效液相色谱法、分子量、外源性DNA残留含量、宿主蛋白残留含量、等电点、紫外光谱肽图（至少每年1次），N末端氨基酸序列（至少每年测一次）；重组DNA产品质量控制要点6．半成品及成品应按现行《中国生物制品规程》相关标准进行检定；7．工程菌株应进行菌落形态、革兰氏染色、抗生素的抗性、电镜检查、生化反应、表达量、质粒酶切图谱等检查；8．工程细胞应进行外源因子（细菌、真菌、支原体、病毒）检查、致病性实验、细胞鉴别试验、表达量测定等；9．重组DNA产品生产，必须按其生产所用工程菌株或工程细胞株、将原核细胞系与真核细胞系彻底分离分别进行生产。菌种筛选#酶联免疫诊断试剂质控要点1．所用抗原或抗体的纯度、带型、效价及稳定性等符合现行国家标准，来源要固定；2．辣根过氧化物酶R2不应低于3.0；3．微孔板CV（%）不大于10%；4．选择最佳浓度进行抗原或抗体包被，选择最佳浓度进行酶标记5．酶标记后抗体加入有关保护剂，低温保存；6．应有阳性血清处理、分装的隔离操作间。菌种筛选#PCR诊断试剂质控要点1．应有阳性血清处理、分装的隔离操作间；2．PCR试剂的生产区与检定区严格分开；3．PCR引物设计要合理，引物合成要有固定场所及专用设备；纯度达到现行国家标准；4．DNA聚合酶活性及稳定性达现行国家标准并有固定来源；5．PCR检测方法要可靠，操作人员经专门培训。五、生物制品GMP检查要点1．强毒与弱毒“强毒”系指生物制品生产及检定用细菌株及病毒株，其致病力强，传染性强，感染的机率高，感染后症状较重，可危及生命健康，甚至引起传染病爆发流行的细菌菌株及病毒株。“弱毒”系指生物制品生产及检定用细菌株及病毒株，经过天然或人工改造方法，去除或封闭其毒力因子，使其致病力减弱，一般不引起感染或发病的细菌菌株及病毒株。强毒株与弱毒株，不允许混放在一起，其生产及检定操作场