第八章糖肽类抗生素的作用机制和细菌耐药性第一节糖肽类抗生素的结构特征和临床应用一、糖肽类抗生素的结构特征VMB：万古霉素；MDCV1、2：单脱氯万古霉素；DDCV：双脱氯万古霉素；DESV：单糖万古霉素；AGLUV：无糖万古霉素；CDPM、CDPm：万古霉素结晶型降解物异构体替考拉宁的化学结构其他一些糖肽类抗生素的化学结构微生物来源的其他一些糖肽类抗生素的化学结构二、糖肽类抗生素的临床应用二、糖肽类抗生素的临床应用大家有疑问的，可以询问和交流二、糖肽类抗生素的临床应用二、糖肽类抗生素的临床应用二、糖肽类抗生素的临床应用二、糖肽类抗生素的临床应用第二节糖肽类抗生素的作用机制糖肽类抗生素的作用机制革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面结构肽聚糖的生物合成过程万古霉素的作用机制万古霉素的作用机制万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala生交互作用时的氢键万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交互作用时的氢键万古霉素与N2,6－二（酰基）－L－Lys-L-Ala-D-Ala结合的分子结构实体模型直接抑制转葡基酶——第二种作用机制第三节细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制一、万古霉素耐药肠球菌和金黄色葡萄球菌的发展（一）万古霉素耐药肠球菌（一）万古霉素耐药肠球菌（二）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（二）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（二）万古霉素耐药金黄色葡萄球菌1994年万古霉素对MRSA的抑菌圈直径的分布二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制与敏感菌中的D-Ala-D-Ala结合与耐药菌中的D-Ala-D-Lac结合A：对糖肽类抗生素产生耐药性的肠球菌的肽聚糖前体的C-末端掺入有D-２－羟基丁酸和D-乳酸；B：掺入D-２－氨基丁酸的改变的合成途径；C：对糖肽类抗生素敏感的肠球菌的UDP-胞壁五肽的合成途径；末端为D-ala-Dala；肽聚糖末端D-丙氨酰-D-乳酸的合成与万古霉素的作用二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制二、细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制VanS和VanR的调节机制细菌对万古霉素产生耐药性的作用机制第四节具有抗耐药菌作用的新的糖肽类抗生素一、达托霉素————化学结构一、达托霉素————作用机制一、达托霉素————抗菌活性一、达托霉素————抗菌活性一、达托霉素————后效应（PAE）二、雷莫拉宁——化学结构二、雷莫拉宁——化学结构二、雷莫拉宁——作用机制二、雷莫拉宁——适应症二、雷莫拉宁——抗菌活性三、半合成糖肽类抗生素三、半合成糖肽类抗生素三、半合成糖肽类抗生素——1、对糖肽类抗生素中的结合域进行改造三、半合成糖肽类抗生素——2、改造和增加功能团三、半合成糖肽类抗生素——3、改变糖肽类抗生素结构中的糖Oritavancin(LY333328)Dalbavancin（BI397）Telavancin（TD6424）三种新糖肽类抗生素与万古霉素和替考拉宁体内药代动力学和药效学的比较四、万古霉素耐药基因产物抑制剂的研究1、VanS/VanR抑制剂VanS/VanR抑制剂2、D-丙氨酸-D-乳酸连接酶（VanA）抑制剂2、D-丙氨酸-D-乳酸连接酶（VanA）抑制剂3、VanX抑制剂3、VanX抑制剂3、VanX抑制剂3、VanX抑制剂3、VanX抑制剂4、VanYD抑制剂谢谢