细菌的耐药机制与抗菌药物的选择主要内容适者生存--达尔文有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。细菌耐药性的产生科学家在不太长的日子里开发出了半合成抗生素，有力地解决了当时的细菌耐药性问题。但是，随着更多的抗生素特别是第二代和第三代头孢菌素的广泛使用，产生了甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methi—cillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA)，它对许多抗生素产生耐药性。细菌耐药性问题又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的开发和MRSA的出现都是抗生素化疗史上的重大事件，记述了人们与细菌斗争历史的一个侧面。据统计，1992年美国13000人死于耐药菌的感染，1995年在临床发现的葡萄球菌有96％是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。国内的有关资料表明，1998年的MRSA出现频率比1996年高3倍，青霉素耐药肺炎链球菌(penicillinresistantStreptococcuspneu—moniae，PRSP)的出现频率高达30％。一度被认为不治之症的结核病曾用链霉素治愈，但近年来出现的对这些药物都产生耐药性的结核分枝杆菌令人担忧。这些耐药菌成为临床医生难以对付的“超级细菌”。细菌耐药性变异的趋势近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。不断增加的耐药性不断增加的耐药性医院获得性感染显著增加;美国每年有4万死亡病例是由耐药菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200万人,其中1/3死于感染性疾病,占死因第一位;耐药性问题已成为全球性问题;来自WHO的报告专家评论：最近25年来，FDA除批准利奈唑烷外，基本上无新抗菌药问世。为此,我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。(此药2000年问市,目前己有2%∽3%肠球菌耐药)。JAMA2001;285:601-605耐药的速度越来越快耐药的程度越来越重耐药的细菌越来越多耐药的几率越来越高总之，耐药性已成为一个全球性问题，人类正在为过度使用抗菌药而付出巨大代价使患者不能得到有效的治疗使患者患病时间延长使患者死亡的危险性增大使感染性疾病发生流行的时间更长使其他人感染的危险性增加使抗感染的费用急剧增加细菌耐药性㈠先天性耐药性又如肺炎克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽窄食单孢菌对亚胺培南天然耐药;磷霉素对鲍曼不动杆菌㈡获得耐药性细菌耐药现状糖肽类抗生素三代头孢类、单环类临床病症细菌学原因泌尿道感染产b内酰胺酶大肠杆菌属呼吸道感染耐药肺炎球菌、产b内酰胺酶嗜血流感杆菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌结核病多重耐药分支结核杆菌淋病耐青霉素淋病奈瑟菌属腹泻多种耐药沙门菌属、志贺菌属以及弯曲菌属MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）多重耐药菌：假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属机制举例1.产生药物失活酶β内酰胺酶;钝化酶;一种细菌也可产多种酶2.靶部位发生改变PBPs改变使青霉素类耐药;S12蛋白改变使链霉素耐药;DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ改变使喹喏酮类(QNs)耐药3.靶旁路系统新建PB2`使甲氧西林对金葡菌耐药4.代谢途径改变如磺胺类耐药,细菌自己合成叶酸5.膜通透性降低膜孔蛋白丢失或形成生物膜(Biofilm)，如亚胺培南对绿脓杆菌耐药6.膜泵外排目前已知有5个家族、20多种外排泵，如转运抗生素的内膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素进出细胞的外膜蛋白OprM;连接膜与外排蛋白的膜连接蛋白MexA等,临床最有意义的是MexAB—OprM是四环素、氯霉素、QNs等最常见的耐药原因1,2,3,4,为专一性耐药，即对某一种或某一类抗菌药耐药，目前已成功得到控制5,6,为非专一性耐药，即广谱耐药，目前尚难以控制图1细菌4种耐药机制示意图下图所示为药物进入细菌胞内的途径和细菌对抗菌药物产生耐药性的各种可能机制。耐药机制耐药机制β内酰胺类药物耐药β内酰胺类药物耐药--PBPs改变β内酰胺类药物耐药--β内酰胺酶β内酰胺类药物耐药--β内酰胺酶外膜通透性降低和主动外排使抗菌药物外排，降低细菌细胞内的药物浓度而耐药，而且是导致多重耐药的重要机制目前研究表明主要有两大类外