tionofglucoseinadiaphragm2freecellwasstudied.Theoptimunconditionswereobtained.KeyWordsglucose,electrolyticoxidation,magnesiumgluconate,synthesis[1995年11月14日收稿]盐酸克林霉素合成工艺SYNTHETICPROCESSOFCLINDAMYCINHYDROCHLORIDE吴为忠(苏州第四制药厂,江苏215008)WUWei2Zhong(SuzhouNo.4PharmaceuticalFactory,Jiangsu215008)盐酸克林霉素(clindamycinhydrochlo2ride,盐酸氯洁霉素,1?HCl)是盐酸林可霉素(2?HCl)的衍生物。与前者相比,抗菌活性提高2～8倍。目前国际市场需求量逐年上升有取代2?HCl之势。当前国内2?HCl年产量已近千吨,供过于求,因此宜开发1?HCl以拓展国际市场。1合成工艺1?HCl最早由美国普强公司于1966年合成,并于80年代初推向市场。以氯原子取代2分子中7位碳原子上的羟基可制得1,目前可行的工艺有两种。1.1三苯基膦工艺[1,2]本工艺是以2?HCl为原料,经环化、氯化、水解、开环、醇合、脱醇成盐,最后得到1?HCl,其合成路线如下:第一步环化,以保护1中比较活泼的2,3位羟基,生成的盐酸林可霉素2,32亚硫酸酯,在由三苯基膦与四氯化碳形成的亲核基团进攻下,7位碳原子上的羟基被氯原子取代,生成盐酸克林霉素2,32亚硫酸酯。经水解,除去保护基,即得克林霉素碱(1)。1在乙醇中滴加盐酸生成1?HCl的醇合物结晶,再经丙酮重结晶得1?HCl。本工艺由于使用了三苯基膦、乙腈、甲醇等有毒物质,污染严重,劳保要求高,且三苯基膦和副产物三苯氧膦在工艺过程中很难完全去除,在一定程度上影响了产品质量。1.2酰氯氯代工艺[3～6]进入80年代中后期,国内外出现了一些合成1的新工艺,主要特点在于合成了一种活泼的氯化氯亚甲基铵(3)化合物,使亲核取代具有选择性,反应一步完成,环境污染小。酰氯氯化工艺是其中较典型的一种。?253?中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals1997,28(8)?1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.酰氯氯化工艺首先是合成3,然后3与2发生氯化反应,经水解、醇合、脱醇成盐即得1?HCl。3的合成路线如下。该反应必须在0°C左右进行。3在低温下为白色晶体,在常温下不稳定。在氯仿、二氯乙烷中有较好的溶解性。用于制备3的酰氯可以是COCl2、SOCl2和POCl3等。DMF也可由N2甲酰哌嗪、N2甲酰吗啉等代替。当采用不同的酰氯来制备3继而合成1时,其工艺条件是不同的,现列表比较如下。表以不同的酰氯为原料的反应条件工艺条件酰氯COCl2SOCl2POCl3溶剂CHCl3C2H4Cl2,DMFC2H4Cl2反应温度(°C)0～30～650～300～30～85反应时间(h)15515反应状态气2液→液2固→均相均相液2固↓均相由于光气与DMF合成3是气液相反应,反应状态影响了3在溶剂中的含量,从而影响了氯化反应的程度,收率较低。使用SO2Cl2合成,DMF既参与反应又用作溶剂,用量很大。当2投入溶剂中即溶于DMF,可实现均相反应,能大大缩短反应时间,且温度要求不高。但是由于DMF沸点为145°C,在提取、精制过程中通过水解、减压浓缩等手段很难完全去除,残留在成品中会影响成品纯度、比旋度、外观,因此此法受到一定限制。POCl3工艺稳定性好,DMF用量也较小,通过水解即可由水相除去,目前国内厂家大都采用此工艺。2成品结晶工艺改进结晶工艺改革的目的主要是去除醇合物中与1分子以氢键结合的乙醇组份,降低成品中乙醇溶剂残留量,从而达到提高效价降低杂质峰的目的。示意图如下:目前本厂产品质量完全达到BP1993年版及USP23版标准。参考文献1US1969∶3475407(CA1970;73∶25835w)2US1971∶3574186(CA1971;75∶36569e)3EurApplPat1985∶161794;(CA1986;104∶20