奥美拉唑的合成新工艺研究戴立言1王井明2陈英奇1金旭虎21.浙江大学制药工程研究所浙江杭州3100272.浙江华义医药有限公司浙江义乌322002摘要:对质子泵抑制剂奥美拉唑的合成新工艺进行了研究以235-三甲基吡啶为原料以磷钨酸为催化剂利用质量分数为30的双氧水氧化中间体粗品不经高真空精馏分离直接进行硝化反应以简化操作甲氧基化得到中间化合物后用甲磺酸酐重排得到甲磺酸酯此酯化物不经水解直接与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合得硫醚再用过酸氧化即可得产品.该工艺收率较高不经过水解、氯化两步反应缩短了反应步骤.各步反应的最佳反应条件反应温度反应时间摩尔收率分别为N-氧化:90℃16h97.8硝化:90℃6.5h94.1甲氧基化:66℃3h重排:75℃5h两步摩尔收率71.8缩合:66℃2h78氧化:-20℃1h83.2.新化合物及产品的结构经1H-NMRMS得以确证.关键词:奥美拉唑药物合成质子泵抑制剂中图分类号:Q621.3文献标识码:A文章编号:1008-973X200403-0333-04奥美拉唑1omeprazole化学名为5-甲氧基-2-4-甲氧基-35-二甲基-2-吡啶基-亚甲基-亚砜-1H-苯并咪唑是瑞典Astra公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂用于治疗消化性胃溃疡和反食性胃炎等疾病自1988年首次上市以来销售额迅速增长仅2000年就突破46亿美元在所有药品中名列前矛1.其各种合成方法在文献25中有详尽的报道经典的方法均是以235-三甲基吡啶为原料经氧化、硝化、甲氧基化、醋酐重排得醋酸酯、碱水解得醇、氯化亚砜氯化然后与苯并咪唑衍生物缩合成硫醚再氧化得奥美拉唑.在此提出一种新的合成方法按文献方法甲氧基化得到化合物4后不用醋酐重排而是改用甲磺酸酐重排得到甲磺酸酯5.由于磺酸基是优良的离去基团因此可不经水解而是直接与咪唑衍生物缩合即可得硫醚6省去了水解、氯化两步反应缩短了反应步骤提高了反应收率.由硝基物3到硫醚6的收率达56而文献356报道的由硝化物经甲氧基化、重排、水解、氯化再与苯并咪唑衍生物成硫醚6的收率为53.6.此外在最后一步氧化成产品的过程中按在室温下反应的条件操作5反应液很快变黑杂质增多提纯困难收率低远远达不到其报道的收率92.经过改进在低温下反应可以较高收率得到品质好的产品.另外本文对文献67报道的N-氧化反应进行了改进优化了反应工艺.对于此反应几乎所有文献均以醋酸为溶剂.本研究以磷钨酸为催化剂不用溶剂直接用过氧化氢氧化的方法以达到提高收率、节省醋酸、提高生产效率的目的.具体合成路线如下:1实验部分1.1主要试剂及规格235-三甲基吡啶99.5浙江上虞三和医药化工有限公司提供磷钨酸自制30双氧水浙江临安化工二厂提供甲醇钠28浙江上虞三和医药化工有限公司提供甲磺酸酐浙江华义医药有限公司提供2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑99.5浙江上虞三和医药化工有限公司提供间氯过氧苯甲酸华东制药厂提供溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿及丙酮等均为分析纯.1.2分析仪器及型号ElectrothermalIA9200型熔点仪AVANCEDMX500型核磁共振仪HP5989A质谱仪Nicolet5DX型红外光谱仪HeraeusRapidCHN-O型元素分析仪.1.3典型实验1.3.1235-三甲基吡啶-N-氧化物2将235-三甲基吡啶87.2g0.72mol磷钨酸7.2g3.15mmol加到250mL三口烧瓶中搅拌加热至90℃缓慢滴加30H2O292.2g0.81mol约2h滴加完毕继续保温反应16h反应完毕加入少量水合肼使过量的过氧化氢分解然后减压蒸馏将水分尽可能除去剩余物可直接用于硝化反应.如有必要可以不进行减压蒸馏而是加入适量的二氯甲烷萃取无水硫酸镁干燥浓缩得96.6g白色固体产物2收率达97.8.mp:4142℃.文献7值:4042℃1.3.2235-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物3将化合物254.8g0.4mol加到500mL三口瓶中缓慢倒入48mL浓硫酸搅拌加热至90℃滴加70mL浓硫酸与82.6mL65浓硝酸的混合液1.5h滴加完毕保温反应5h反应完毕冷却至0℃分出下层混酸层回用上层物倒入冰水中用5碳酸钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取分出有机相无水硫酸镁干燥溶剂浓缩至干得68.5g淡黄色固体3收率94.1mp:6971℃.文献7值:6870℃1.3.34-甲氧基-235-三甲基吡啶-N-氧化物4将化合物349.2g0.27mol和105mL28的工业甲醇钠溶液加到500mL无水甲醇中搅拌加热至回流反应3h减压蒸馏回收溶剂至干冷却至室温加入5碳酸钠水溶液调节pH至8用100mL×2的二氯甲烷萃取合并有机层无水硫酸镁干燥浓缩回收溶剂至干得43g黄色油状物4无需精制可直接用于下一步反应.1.3.4甲磺酸4-甲氧基-35-二