2010年38卷第7期广州化工129利拉萘酯合成工艺改进石庆东,杨志和,李卫民,张端云,王(河南天方药业股份有限公司,河南驻马店凯463000)摘要:改进了利拉萘酯的合成方法。以2,6-二氯吡啶为起始原料,经醚化胺化、化和缩合反应合成利拉萘酯,总收率硫酰82%。目标物的结构经IHNMR、S等方法确证。改进后的工艺具有原料易购,反应温和,操作简便,质量稳定可靠,收率高等特R、M点,适宜工业规模生产。关键词:利拉萘酯;工艺改进;抗真菌药;化学合成ImprovedProcessforLiranaftateSynthesisSIQing-dong,YANGZhi-he,LIWei-min,ZHANGDuan-yun,WANGKaiH(HenanTopfondPharaceuticalCo,Ltd,HenanZhumadian463000,China)m..AbstractTheiprovedprocessforliranaftatesynthesiswasintroducedThetargetcompoundwassynthesizedfrom:m.26-dichloro-pyridineasthestartingmaterialviastepsincludingetherificationminationsulfuracylationandconden,,,sationwithatotalyieldof82%.ThestructureofthetargetcompoundwasconforedbyI,HNMR,andMSThei,mR.mprovedprocesswaseasytopurchaserawmaterials,mildreactionsipleoperationstablequality,reliableandhigh,m,,yieldwhichwassuitableforindustrial-scaleproduction.,KeywordsLiranaftateprocessiprovemen;antifungalagentschemicalsynthesis:;mt;利拉萘酯(Liranaftate)由日本TosohCorporotion公司和ZenyakuKogyo公司共同研制开发,于2000年8月12日由鸟居药品(Torii)公司首次在日本上市[1],商品名为Zefnart利拉萘酯是。新一代抗真菌药物,为角鲨烯环氧化酶抑制剂和细胞壁合成抑制剂,通过抑制真菌细胞的三十碳六烯、氧化反应,抑制细胞环膜中麦角固醇的合成而发挥其抗真菌的作用。本品皮肤贮留性高,可在角质层长时间分布,仅需每天给药1次[2-3],其抗菌活性为托萘酯的8倍,对皮肤癣菌的效果明显优于克霉唑[4]。临床上主要用于足癣、体癣、股癣等皮肤真菌感染。保证,不适合工业化规模生产。本文综合文献的合成方法确立了如下合成路线(如图1),并做了以下改进:(1)2的制备采用以甲醇/氢氧化钠替代甲醇钠为甲氧基取代基,缩短反应时间并提高收率;(2)制备目标物1时,文献[7-8]所得1的有关物质、观、外无机盐等难以达到药品质量标准,本文采用丙酮/碱水体系,并对反应条件及后处理方法加以改进得到符合要求的目标物。改进后工艺总收率82%(以6计)。1主要仪器和原料11主要仪器.WRS-1A型数字熔点测定仪、T51001型电子天平、W安捷伦AgilentHP100型高效液相色谱仪,BrukerDPX-400MHz核磁共振仪、B-3F型质谱仪、itachi270-50型红外光谱仪、ODZAHM-1106型元素分析仪。12主要原料.26-二氯吡啶(上海森灏公司),5678-四氢-2-萘酚,,,,和硫光气(常州智能公司),其他为市售试剂。2方法与结果图1利拉萘酯合成工艺路线Figure1SyntheticrouteofLiranaftate216-甲氧基-2-氯吡啶(2)的制备.投甲醇100mL氢氧化钠30g(075mol)于500mL三口瓶内,,.搅拌30min,加入26-二氯吡啶60g(0.41mol),搅拌缓慢升温,至回流,保持回流2h,降至室温,加水150mL,用乙酸乙酯100mL利拉萘酯的合成路线主要有4种[5-6]。但鉴于有的合成路线较长、操作繁琐,或中间体收率低、本较高,或成品质量难以成作者简介:石庆东(1968-),男,工程师,从事新药研究与开发。E-mai:sqd11126.coml@130广州化工2010年38卷第7期用四氯化碳作反应溶剂,同时采用低温、缩短反应时间等以控制副反应。与其他溶剂如乙酸乙酯、氯甲烷、二三氯甲烷等相比,四氯化碳具有比重大,化学性质不活泼,提取效果好等优点,因此