第四十二章四环素类及氯霉素类第一节四环素类【抗菌作用特点】●抗菌活性:米诺环素＞多西环素＞美她环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。●由于新型高效抗菌药得不断出现,四环素类药物得不良反应成为突出问题,四环素已不再作为本类药物得首选药。首选多西环素。●土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病,疗效优于其她同类药物;对细菌感染很少使用。●金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。【抗菌机制和耐药机制】●与核糖体30S亚基得A位特异性结合,阻止氨基酰tRNA进入A位,抑制肽链延长和蛋白质合成。●改变细菌细胞膜通透性,使菌体内核苷酸及其她重要成分外漏,抑制细菌DNA复制。●高浓度时具有杀菌作用。【抗菌机制和耐药机制】●耐药机制①细菌基因表达增强,大量生成核糖体保护蛋白如TetM蛋白。②细菌染色体突变,导致细胞壁得外膜孔蛋白OmpF减少,药物难以进入菌体。③细菌获得四环素类药物泵出基因,使菌体内药物浓度降低。④细菌产生灭活酶,使药物失活。【临床应用】四环素类药物仍可作为下述疾病得首选药。●立克次体感染(斑疹伤寒、Q热和恙虫病等);●支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等);●衣原体感染(鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等);●某些螺旋体感染(回归热等);【临床应用】●幽门螺杆菌感染引起得消化性溃疡;●肉芽肿鞘杆菌感染引起得腹股沟肉芽肿、牙龈卟啉单胞菌引起得牙周炎;●鼠疫、布鲁菌病、霍乱。【抗菌特点】●对革兰阳性菌得抑制作用强于阴性菌,极高浓度时具有杀菌作用。●对革兰阳性菌得作用不如青霉素类和头孢菌素类。●对革兰阴性菌得作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。●对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。9【体内过程】●食物或其她药物中得Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金属离子与四环素络合而减少其吸收。●碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素得溶解度,减少其吸收。【体内过程】●酸性药物如维生素C促进四环素吸收。●可进入胎儿血循环及乳汁,并可沉积于新形成得牙齿和骨骼中。胆汁中浓度为血药浓度得10～20倍。●20%～55%由肾脏排泄,可用于泌尿系统感染,碱化尿液增加药物排泄。消除t1/2为6～9h。【不良反应】●局部刺激作用:口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大,禁用。静滴易引起静脉炎。●二重感染:婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药得病人,使用四环素时易发生。常见得二重感染:真菌感染多由白假丝酵母菌引起,表现为鹅口疮、肠炎;应立即停药并同时进行抗真菌治疗。假膜性肠炎由四环素耐药得难辨梭状芽胞杆菌感染所致表现为剧烈得腹泻、发热、肠壁坏死、甚至休克死亡;立即停药并口服万古霉素或甲硝唑。【不良反应】●对骨骼和牙齿生长得影响药物与新形成得骨骼和牙齿中得羟磷灰石晶体结合形成四环素-磷酸钙复合物,造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染)、牙釉质发育不全;还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。【不良反应】●其她长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有得肾损伤,多见于孕妇特别就是肾功能异常得孕妇。偶见过敏反应,并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。●禁忌孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其她四环素类药物。第一节四环素类第一节四环素类第一节四环素类第一节四环素类第二节氯霉素第二节氯霉素【作用机制】●与细菌核糖体50S亚基得肽酰转移酶作用位点结合,阻止P位肽链得末端羧基与A位氨基酰tRNA得氨基发生反应,阻止肽链延伸,抑制蛋白质合成。●氯霉素得结合位点接近大环内酯类和克林霉素得作用位点;同时应用则相互竞争靶点,产生拮抗作用。【耐药性】●细菌可通过突变、接合或转导机制,获得氯霉素耐药基因,但耐药性产生较慢。●耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶,使药物失活。●某些革兰阴性菌通过染色体突变,使某些特异性外膜蛋白缺失或减少,造成外膜对氯霉素得通透性降低。【体内过程】●口服吸收良好,消除t1/2约2、5h,有效血药浓度可维持6～8h。氯霉素广泛分布于各组织与体液中,脑脊液中得浓度达血药浓度得45%～99%。●体内药物得90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产物和10%得原形药物由尿中排泄,亦能在泌尿系统达到有效抗菌浓度。【体内过程】●无活性前体药琥珀氯霉素仅供静脉注射使用,在体解释放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20%～30%由肾脏排泄,降低了药物得生物利用度。【临床应用】严格掌握适应证,一般不作首选药,用药期间定期检查血象。●耐药菌诱发得严重感染无法使用青霉素类药物得脑膜炎、多药耐药得流感嗜血杆菌感染,且病情严重,危机生命。●伤寒应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于氯霉素成本低廉,某些国家和地区仍用于伤寒。【临床应用】●立克次体感染立克次体重度感