慢性粒细胞白血病发病机制干细胞的定义和性质BCR-ABL融合基因Alox15的缺乏改变PTEN，PI3K/Akt和转录因子ICSBP这些已知的癌症发病介质的表达。P62DOK，其酪氨酸处于持续磷酸化状态，并与p120RASGAP蛋白相联结，在c-kit受体激活时发生快速酪氨酸磷酸化，也与ABL相关联。在人类慢性粒细胞白血病细胞和CD34+细胞，Alox15的敲除或抑制15-LO均能显著减少生存。在未发现Ph染色体的病例中，BCR-ABL可能仍然位于染色体9（隐匿的Ph染色体）。p210BCR-ABL介导的转化也需要核因子（NF）-κB的激活。BCR，断裂点集群区域;C-SIS，细胞病毒猿猴肉瘤病毒转化基因;IGL，免疫球蛋白轻链基因。CML干细胞来源于获得BCR-ABL突变的造血干细胞，能够自我更新和保持惰性的CP。作为p53基因家族的一员，p51/p63在CML慢性期并没有突变，但在急变期，约有8％的患者出现P51/P63的突变。CML原始细胞黏附（接触和锚定）缺陷使其摆脱了在正常情况下通过细胞因子信使从微环境细胞中接收的控制信号的控制。在缺乏Alox15情况下，BCR-ABL不能诱导小鼠形成CML。三个断点簇区域的位置显示为，m-BCR，M-BCR，μ-bcr。在缺乏Alox15情况下，BCR-ABL不能诱导小鼠形成CML。相反，治疗性输注效应CTL到CML小鼠体内不仅未能清除LSCs，而且增加了LSC数。三个断点簇区域的位置显示为，m-BCR，M-BCR，μ-bcr。p210BCR-ABL的表达通过核转移引起NF-κB依赖性转录的激活。最近的研究表明，FoxO因子是维持CML启动细胞的关键;FOXO的活性被BCR-ABL1-AKT信号负调控，被TKI治疗和Pten正调控。在p190BCR-ABL转基因小鼠的白血病组织中，Hef2也结合CRKL。ABCB1、ABCG2的表达增加和Oct-1表达下降的组合可能造成CML祖细胞对治疗的反应差。BCR-ABL和信号转导相反，治疗性输注效应CTL到CML小鼠体内不仅未能清除LSCs，而且增加了LSC数。图右为t（9;22）。BCR基因含有25个外显子，包括第一（e1）和第二（e2）外显子。慢性粒细胞白血病发病机制最近的研究表明，FoxO因子是维持CML启动细胞的关键;FOXO的活性被BCR-ABL1-AKT信号负调控，被TKI治疗和Pten正调控。在造血细胞中，神经纤维瘤蛋白通过RAS负向调控粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）的信号转导。一种RAF编码的丝氨酸-苏氨酸激酶活性被p210BCR-ABL调节。细胞株和新鲜分离的慢性粒细胞白血病细胞均含有延长的8-kb的异常RNA转录单位，它由留在22号染色体的BCR基因的5'部分与从9号染色体易位来的基因ABL的3'部分融合产生的新的嵌合基因转录而来。CML原始细胞黏附（接触和锚定）缺陷使其摆脱了在正常情况下通过细胞因子信使从微环境细胞中接收的控制信号的控制。干扰素-γ增加白血病患者体外培养CD34+干/祖细胞的增殖和集落形成。慢性粒细胞白血病发病机制在人类慢性粒细胞白血病细胞和CD34+细胞，Alox15的敲除或抑制15-LO均能显著减少生存。作为p53基因家族的一员，p51/p63在CML慢性期并没有突变，但在急变期，约有8％的患者出现P51/P63的突变。极少数的病例在转化后出现BCR-ABL融合基因的缺失，mRNA的缺失以及具有酪氨酸激酶活性的P210表达的缺失，这些发现提示异常的蛋白激酶并不总在维持急性期阶段状态中发挥独特的作用。一项研究报道了17%的原始细胞危象患者有p53基因突变。而在mRNABCR-ABL转录上调的基础上，出现其他细胞遗传学异常，这种情况大约出现在50%-65%持续Ph染色体阳性的患者中。作为癌蛋白，P210BCR-ACL可结合20多个细胞蛋白和（或）使其磷酸化。加速期、急变期的发病机制感谢观看