第七章药物对呼吸系统的毒性作用一、药物引起呼吸系统毒性的生理基础二、药物引起呼吸系统毒性的机制4．细胞毒药物对肺泡的直接损害多柔比星含有醌式结构，其主要作用机制是多柔比星嵌入DNA而抑制RNA的合成，产生强烈的细胞毒性作用。5．细胞内磷脂的沉积胺碘酮其肺毒性的基本病变是：肺泡腔内泡沫细胞聚集、Ⅱ型肺泡上皮细胞增生及肺间质纤维化。6．介导P物质的释放紫杉醇7．致癌变作用环磷酰胺和噻替哌7．致癌变作用环磷酰胺和噻替哌可诱导支气管上皮细胞发生恶性转化。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类2．刺激反应3．药物性肺炎(2)药源性红斑狼疮样肺炎：(3)药物间质性肺炎：4．药物性肺纤维化马利兰(白消安)---“马利兰肺”，使用2—3年后，可引起肺纤维化，主要症状有低热、干咳、气短、呼吸困难等，且常因呼吸衰竭或并发肺炎而死亡。苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥有类似作用。博莱霉素产生肺毒性的机制可能包括：产生活性氧代谢产物，直接损伤肺组织；白细胞大量浸润以及蛋白酶释放量增多；纤维母细胞增生，胶原蛋白合成增加并导致肺纤维化。5．药物性哮喘6．药物性肺水肿镇痛药：美沙酮、可待因、喷他佐辛等可能由于对呼吸的抑制，换气减弱导致严重缺氧，加之药物使肺毛细血管通透性增加导致肺水肿。镇静催眠药：氯氮、右丙氧芬、乙氯维诺、副醛、地西泮均可引起肺水肿。副醛可分解成为乙醛，并被氧化成乙酸，若注射可引起肺水肿。苯二氮草类药物抑制呼吸造成组织缺氧，酸中毒损伤肺毛细血管内壁，导致通透性增高；同时抑制心肌，使左心功能不全而导致肺毛细血管压升高而致肺水肿。降压利尿药：巯甲丙脯酸可致血中缓激肽、前列腺素继发性聚集、毛细血管通透性增高导致肺水肿。氢氯噻嗪可致严重肺水肿，发病与剂量无关，可能是引发I型变态反应。甘露醇也可因过敏反应导致急性肺水肿。肼苯哒嗪、间羟胺、普萘洛尔可致心肌收缩力减弱，周围血管阻力增高而诱发或加重心源性肺水肿。钙通道阻滞剂：硝苯地平、地尔硫桌、维拉帕米等可引起非心源性肺水肿。机制可能与药物导致肺毛细血管通透性增加有关；也可能是因阻断Ca2+内流而抑制心肌导致心衰所致。抗肿瘤药：甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素、环磷酰胺等均可导致心肌损害，从而诱发心力衰竭及肺水肿。阿糖胞苷的肺损害表现为肺水肿，与用药频度有关。7．药物性肺栓塞8．药物性肺出血9．药物性肺癌10．药物性肺动脉高压11．药物性肺血管炎在磺胺类药物中，引起肺血管炎以柳氮磺吡啶为最常见。这些药物引起结节性动脉炎是由于抗原抗体补体免疫复合物在动脉壁内沉着，发生Ⅱ型变态反应，而造成肺血管广泛损害所致。随之发生一系列酶促反应，以及细胞间的相互作用可导致血管坏死，发生血液外渗，即所谓弥漫性肺泡内出血。二、药物引起呼吸系统毒性的机制2．刺激反应4．药物性肺纤维化在磺胺类药物中，引起肺血管炎以柳氮磺吡啶为最常见。这些药物引起结节性动脉炎是由于抗原抗体补体免疫复合物在动脉壁内沉着，发生Ⅱ型变态反应，而造成肺血管广泛损害所致。随之发生一系列酶促反应，以及细胞间的相互作用可导致血管坏死，发生血液外渗，即所谓弥漫性肺泡内出血。