药物对呼吸系统的毒性作用一、呼吸系统的结构和功能图7-1呼吸系统结构肺泡结构电镜下分为：Ⅰ型细胞（扁平细胞）Ⅱ型细胞（分泌细胞）肺泡巨噬细胞肺泡孔Lamber侧管呼吸膜（图7-2）血气屏障；分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮图7-2呼吸膜示意图二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理（一）吸收1.气态化学物气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）2.气溶胶微粒大小药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。微粒大小的描述：中位数、几何平均数和几何标准差（δg）δg：多分散气溶胶的一种度量；计算方法：δg=84.1%微粒大小/50%微粒大小注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是可以变化的。如NaCl沉积机制：拦截：如纤维，取决于纤维长度碰撞沉降扩散：微粒直径≤0.5μm微粒大小与沉积部位没有十分明确的关系，大致如图所示(图7-3)鼻咽区（5-30μm）惯性冲击影响因素：呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时）气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）（二）代谢转化外源性化学物的酶系，如细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。（三）清除清除机制：1）从呼吸道清除微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。2）从机体清除咳嗽；擤鼻涕清除系统1）鼻咽和支气管纤毛运输系统粘液纤毛清除机制2）肺泡运输系统肺泡巨噬细胞（四）蓄积在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制（一）气道反应部位：气管和大支气管应用：支气管激发试验参与介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质（二）肺水肿部位：呼吸膜机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加后果：肺结构和功能的急性损伤；水肿消退后遗留的异常。评价指标：肺含水量的测定（四）肺癌可能机制：1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；2）活性氧引起DNA损害研究手段：1）肿瘤组织的检测；2）人支气管细胞培养呼吸道损伤的机制1）沉积，直接作用沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。代谢3）肺氧化性毒性机制产生有害的活性氧自由基，导致一系列失调且有破坏性的氧化作用。如O3、博来霉素、百草枯对肺的毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。肺毒性的介质1）转化生长因子β（TGH-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）——肺纤维化2）白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）——肺上皮细胞的损害3）前列腺素E2、白三烯——肺细胞内信号传导4）细胞表面粘附因子（1）博来霉素肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗（2）环磷酰胺抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用（3）吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。附：其它肺毒物1.百草枯除草剂；肺脏蓄积作用强；被Ⅰ型和Ⅱ型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化；特征：弥散性间质和肺泡内纤维化2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物引起肺损伤的气源性毒物四、呼吸药给药器具的安全性评价给药器具的安全性评价（一）非水性液体制剂（二）水性制剂（三）干粉制剂（四）改变制剂的包装及包装材料（五）与呼吸药赋形剂改变有关的问题一、呼吸系统的结构和功能肺泡和呼吸膜二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物（博来霉素等）