会计学第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三章制剂中药物的化学降解途径第四节影响(yǐngxiǎng)药物制剂降解的因素及稳定化方法第五章固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学第六节药物稳定性试验方法第七节新药开发过程中药物系统稳定性研究第一节概述一、研究(yánjiū)药物制剂稳定性的意义二、研究(yánjiū)药物制剂稳定性的任务第二节药物稳定性的化学(huàxué)动力学基础降解(jiànɡjiě)速度与浓度的关系：（一）零级(línɡjí)反应(二）一级反应(fǎnyìng)通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温(héngwēn)时，t1/2与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温(héngwēn)时，t0.9也与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定(héngdìng)不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。1.阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程(fāngchéng)大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：k=Ae-E/RT式中,A—频率因子；E—为活化能；R—为气体常数。上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)温度升高，导致(dǎozhì)反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。2.药物(yàowù)稳定性预测具体(jùtǐ)实验：获得预期结果(jiēguǒ)的办法：第三节制剂中药物(yàowù)的化学降解途径一、水解(shuǐjiě)盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的pH下降(xiàjiàng)，有些酯类药物灭菌后pH下降(xiàjiàng)，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。酰胺类药物水解以后(yǐhòu)生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。温度的影响氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色(huángsè)沉淀。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有(hányǒu)-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大(jiàodà)的基团，由于空间效应，故不易水解。阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快(jiākuài)。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时(yǒushí)一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。这类药物分子中具有(jùyǒu)酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。芳胺类如磺胺(huánɡàn)嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。1.异构化异构化一般分光学异构(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization