药物遗传学专题知识讲座是生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。用药原则：因人而异特应性(idiosyncracy)：群体中，不同个体对某一药物产生的反应可能是不同的，甚至可以出现严重的副作用，这种现象称为个体对药物的特应性。特应性产生的原因相当一部分取决于个体遗传背景。药物的吸收——分布——代谢——排泄。此过程中许多环节都与酶和受体的作用有关。药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。这一过程与酶、受体的作用密切相关药物的代谢过程：药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。为什么说基因是导致药物反应差异的重要因素？在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。第2节药物代谢异常的遗传变异琥珀酰胆碱(succinylcholine)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，他不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹2—3分钟，但极少数人（1/2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如果不立即进行人工呼吸往往导致死亡。若立即输血，呼吸可以很快恢复。名称基因型酶活性/%反应时间发生率典型E1uE1u60~125正常96/100非典型E1aE1a<35延长1/3500沉默型E1sE1s0延长~1/10万耐氧化物型E1fE1f55不延长~1/15万K变异型E1kE1k66不延长1/100二、异烟肼(isoniazid)慢灭活是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失活后排出，排出快的病人称为快灭活者，而排出慢的病人称为慢灭活者。研究表明快灭活者肝内乙酰基转移酶的活性较高，而慢灭活者肝内该酶的活性较低。人群中有两种类型：快灭活者(rapidinactivator)：半衰期45—80min慢灭活者(slowinactivator)：半衰期2—4.5hrs乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr乙酰化酶正常者为快灭活者：RR杂合子：Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%-30%爱斯基摩人：5%快灭活者（RR）容易发生异烟肼肝炎。因为异烟肼在肝脏内会被N－乙酰基转移酶乙酰成为乙酰异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，后者在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。2GSH+H2O2GSSG+H2OGSSG+NADPH+H+2GSH+NADP+产生溶血的机理此外，H2O2还可以氧化红细胞表面的–SH基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。最近得研究表明，NADPH的减少，本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇破坏，引起血管内、或者血管外溶血。G6PD基因定位于：Xq28，有13Exon，18kb，515AAG6PD缺乏遗传方式：XRG6PD缺乏由基因突变产生，其变异型可以达400多种，我国有300多种。酶活性严重缺乏：检测不到酶的活性酶活性中度-严重缺乏：10%-60%酶活性轻度缺乏：﹥60%G6PD变异型分类：本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹、氨苯砜磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ等砜类药：氨苯砜、普洛明止痛药：阿司匹林、非拉西丁、安替比林杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑(nitridazole)抗菌药：喹诺酮、硝基呋喃类、氯霉素、对氨基水杨酸、黄连素局麻药：苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因其他：蚕豆、丙磺舒、bal、奎尼丁、亚硝酸和硝酸化合物、大量的维生素K等四、异喹胍－金雀花碱多态性