肿瘤遗传学专业知识讲座肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neoplasm）。85%为癌(carcinoma)2%为肉瘤(sarcoma)5%为淋巴瘤(lymphoma)3%为白血病(leukemia)肿瘤遗传学（CancerGenetics)应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。通常在文献中见到：一.癌家族（Cancerfamily）某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体3－10倍。如：Lynch癌家族综合征Li-Fraumeni综合征Lynch癌家族综合征Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高遗传因素20对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤遗传因素肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如：鼻咽癌中国人马来人印度人13.3:3:0.4移居到美国的华人比美国人高34倍。松果体瘤日本比其他民族高十余倍。——种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。癌家族(cancerfamily)第二节遗传性恶性肿瘤一.视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。视网膜母细胞瘤（RB）14该假说认为：一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤的打击，对有的组织来说需要两次以上的遗传损伤的打击。正常的细胞以一种恰当的机制控制自身的生长，一次突变只能体引起细胞某种程度的增殖，并不足以使细胞完全脱离正常的调控机制。正常的细胞以一种恰当的机制控制自身的生长，一次突变只能体引起细胞某种程度的增殖，并不足以使细胞完全脱离正常的调控机制。所以这样说有着令人信服的理由：据估计人体细胞总量约为1014，而每个基因在复制过程中的突变率为10-6，如果一次突变足以引起细胞癌变的话，那么癌变将每天发生。因此，带有单一突变的细胞将有完全正常的表型或者稍有一些生长优势。随着进一步遗传损伤的发展，细胞获得更大的自主性，其繁殖能力增强，最后再多次遗传性损伤影响下，细胞完全癌变，并侵犯邻近的组织，扩散到身体的其他部位。1819二次突变假说（Two-hit)1971年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时提出了“二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的的病人体内所有体细胞都存在一种突变，在此基础上，出生后任何环境的变化使得基因的另一个等位基因发生突变而发生成肿瘤细胞。KnudsonAGJr.Mutationandcancer:statisticalstudyofretinoblastoma.ProcNatlAcadSciUSA.1971Apr;68(4):820-3.二次突变假说1971年，Knudson在研究视网膜母细胞瘤时提出了“二次突变”假说。假说认为，在有遗传倾向的的病人体内所有干细胞和体细胞都存在一种突变，在此基础上，任一视网膜母细胞若再出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。“二次突变”假说的意义二.肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。三.神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发早发晚发多发单发20%80%致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。第三节、遗传性癌前病变一.家族性结肠息肉综合征（FamilialPolyposisColi,FPC