提纲(tígāng)化疗(huàliáo)药物的发展70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因(yuányīn)，5%肿瘤患者可治愈。90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。/1、细胞毒类抗肿瘤药2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物3、肿瘤新生(xīnshēng)血管生成抑制药物4、肿瘤耐药逆转剂5、分化诱导剂6、基因调节药物7、单克隆抗体药物a、拓扑(tuòpū)异构酶抑制剂b、胸苷酸合成酶抑制剂c、铂类抗肿瘤药物原理：真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ)是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与(cānyù)DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。代表药物：喜树碱类化合物对S期的毒性作用，这一作用需共价TopoI－DNA复合物的形成和DNA复制。TopoI抑制剂诱导的细胞凋亡而非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。原理：胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞(xìbāo)生长过程中起着关键作用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞(xìbāo)死亡。代表药物：培美曲塞它是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞(xìbāo)内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞(xìbāo)复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核苷酸甲酰转移酶活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶。一旦培美曲塞进入细胞(xìbāo)内，它就在叶酰多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞(xìbāo)内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷酸化在肿瘤细胞(xìbāo)内呈现时间-浓度性过程，而在正常组织内浓度很底。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞(xìbāo)内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞(xìbāo)内的作用时间。原理：铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与肿瘤细胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂(fēnliè)。代表药物：顺铂和奥沙利铂a、蛋白酪氨激酶(jīméi)（PTK）抑制剂b、表皮生长因子受体酪氨酸激酶(jīméi)抑制剂C、法尼基转移酶抑制剂原理：PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移(zhuǎnyí)到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。代表药物：依马替尼依马替尼一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，Bcr-Abl酪氨酸激酶是CML中由费城异常染色体引起的异常酪氨酸激酶。它能抑制Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体阳性CML新鲜白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。原理：通过扩散(kuòsàn)进入肿瘤细胞，与EGFR的胞内段激酶结合区结合，从而抑制EGFR受体的磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，发挥抗肿瘤作用。代表药物：吉非替尼研究表明吉非替尼的作用通过上调P27KIP1和P21CIP/WAF1的表达，导致细胞G1期阻滞或诱导细胞凋亡。/原理：法尼基转移酶是近年来发现的与Ras蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶。抑制法尼基转移酶活性，阻止Ras蛋白的活化(huóhuà)，可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖代表药物：替匹法尼原理：原发肿瘤(zhǒngliú)的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤(zhǒngliú)生长和转移的药物（称为TA抑制剂），是新型抗肿瘤(zhǒngliú)药物研究的活跃领域之一。代表药物：angiostatin和endostatinAvastinEndostatin可直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生；可与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成；可抑制VEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的增殖与肿瘤(zhǒngliú)的生长；可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x1,促使血管内皮细胞凋亡加速。//原理：根据肿瘤耐药的特点可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者只对诱导药物产生耐药性而对其它药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药甲氨蝶呤(MTX)，5-氟尿嘧啶(5-Fu)等；后者则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药性，同时对其它结构上无关、作用机制各异的药物也产生交叉耐药性，这是一种独