外源化合物致癌作用近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和；WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“Ifyou’renotplanning,you’replanningtofail”—Dr.JohnR.Seffrin全球癌症状况预计2030年我国改革开放以来，经济、社会、环境和生活方式发生了快速变化人口结构快速向老龄化转变在这一特定历史时期，中国癌谱将呈现特征性变化IARC报告:2008年282万（2012-220万）新发病例196(2002-160)万死亡病例肿瘤发生过程是宿主与环境之间发生复杂的、动态的相互作用过程重要的宿主因素：遗传构成、健康状况主要的环境因素：食物、环境污染、职业和生活方式一般估计，80%-90%的人类肿瘤与环境有关，其中主要是化学因素肿瘤是可以预防的目的要求第一节化学致癌过程毒理学中“癌”－肿瘤12化学致癌物（chemicalcarcinogen）:具有致癌作用的化学物质化学致癌作用（chemicalcarcinogensis）:化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程（进展）多因素、多基因参与的多阶段过程20s世纪40年代，Rous、Mottram和Bernblum等分别试验i亚致癌剂量的多环芳烃，皮肤涂抹，（DMBA:二羟甲基丁酸）P巴豆油（其中有促长作用的有效成分为佛波醇酯（TPA））➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。➢化学致癌过程至少可分为:引发（initiation）促长（promotion）进展（progression）1.引发阶段（Initiation)。1、引发阶段引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称“启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性损伤。在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，需要启动效应的遗传传递。1.引发阶段（Initiation)2、促长阶段细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促癌剂。人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。促癌剂的作用机理：①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。③免疫抑制。1.引发阶段（Initiation)3、进展阶段➢指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。1.引发阶段（Initiation)26第二节化学致癌机制化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。➢遗传机制学派（genetictheory）：亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说、癌变的阶段学说➢表观遗传机制学派（epigenetictheory）29化学物致癌机理：(1)亲电子剂学说(2)染色体异常学说(3)癌基因学说(4)细胞异常增生、免疫抑制(5)癌变的表遗传学机制(6)癌变的阶段学说代谢酶主要解毒物1971年Miller提出直接致癌物（directcarcinogen）间接致癌物终致癌物(ultimatecarcinogen)依据：1.大多数致癌物同时也是致突变物2.许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否转变为亲电子的代谢物3.DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关4