外源化学物致癌作用肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受某些因素作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。肿瘤分类：1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转移能力。（1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤（2）肉瘤（sarcoma）：间质细胞来源的恶性肿瘤毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌物(chemicalcarcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。第一节化学致癌过程1.引发阶段（Initiation)正常上皮1、引发阶段引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称“启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性损伤。在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，需要启动效应的遗传传递。1.引发阶段（Initiation)2、促长阶段启动细胞在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状开始表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是肺癌、胰腺癌、食道癌等多种肿瘤的启动剂，同时也是促癌剂。人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺癌有促进作用，胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。促癌剂的作用机理：①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。③免疫抑制，使机体失去正常的保护。1.引发阶段（Initiation)引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性3、进展阶段➢肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态、功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。1.引发阶段（Initiation)遗传易感性与化学致癌第二节化学致癌机制一、体细胞突变学说前致癌物（一）与致癌作用有关的代谢化学致癌物的代谢特点:（1）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA、RNA、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变，诱发肿瘤。（2）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织特异性，但以肝脏为主。（3）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间的差异可达30-100倍，个别甚至达1000倍。DNA加合物（DNAadduct）亲电性化合物（二）DNA修复与化学致癌DNA受化学致癌物作用而损伤后，可通过特异性酶排除损伤的碱基或切除损伤周围的一段碱基，从而迅速修复，接着由DNA聚合酶与连接酶催化正常序列的合成与连接。DNA修复机制由一些DNA损伤修复基因调控，涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种类型的损伤特异修复酶。DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下能引起细胞恶性转化及癌变的基因。➢癌基因是化学致癌物作用的靶分子，在细胞癌变过程中发挥关健作用，指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成。原癌基因➢抑癌基因（anti-oncogene）：又称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgenes）、肿瘤易感基因（tumorsusceptibilitygene)，指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。➢是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码