化学致癌的历史癌症是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾病。化学致癌问题时是当今关注的热点近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。查明了遗传因素与病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。（环磷酰胺、氯霉素等）不同环境因素引起的肿瘤死亡分布一、化学致癌作用3、直接致癌物或初发致癌原指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。4、前致癌剂（物）需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。5、辅致癌物（肿瘤促进剂）本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。二）致癌过程1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论）2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）二、化学致癌活性试验4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。5）至少三个剂量组a、最大耐受量组b、50%最大耐受量组c、25%最大耐受量组6）给药途径7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。8）结果分析与评价2、动物长期致癌试验举例1）动物幼年小鼠或大鼠，雌雄各半，每组100只。2）剂量与分组给药组至少三个剂量组、溶剂组、空白组。3）实验期限大鼠两年、小鼠一年半4）给药方式与期限原则上应与临床拟用途径一致。5）观察与检查注意观察记录6）结果分析与评价二）短期癌症生物分析2、P53小鼠模型由于只有一个单个功能等位基因，P53小鼠正常生长，但对肿瘤诱发敏感性增加。这种情况类似于遗传性肿瘤抑制基因缺陷的个体。给予突变致癌剂时，P53+/-小鼠与正常小鼠相比通常在6个月内迅速生长肿瘤，而未处理的P53+/-小鼠在试验期间通常不发生肿瘤。3、哺乳动物培养细胞恶性转化试验1）细胞叙利亚地鼠（SHE）胚胎细胞。2）剂量至少应用3种不同浓度。3）药物的作用时间药品一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养7-14天。4）外源性代谢活化系统。5）对照组空白、溶剂、阴性和阳性对照组。6）观察报告细胞固定，染色，计数，转化集落数。7）判定（1）有明确的剂量效应关系（2）无明确的剂量效应关系，有2个或2个以上浓度发生细胞转化。（3）单一剂量下出现3个获3个以上转化集落。4、动物短期致癌试验—小鼠非肿瘤诱发短期试验1）动物A系小鼠。2）剂量及分组高、中、低三个剂量组，另设阴性对照组。3）给药途径一般腹腔注射。4）观察时间30-35周。5）结果评价符合下列情况可判为阳性（1）给药组动物肺肿瘤生成均数显著增加（2）有剂量效应关系（3）阴性对照组动物肺肿瘤生成均数与文献报道的同龄未染毒小鼠肺肿瘤发生率大体相符。化学致癌性是毒理学领域最复杂的研究内容1）化学致癌性至少涉及两个明显阶段（1）始动作用（2）促进作用2）化学物质可以通过不同机制在各个阶段增加致癌可能性。3）可能仅仅产生或影响致癌过程单个环节或但各方面。4）很多因素影响致癌性试验的结果。5）生命周期相关因素影响癌症形成过程。化学致癌性的研究需要众多学科交叉化学致癌作用的主要内容第十八章一般药理学评价一、概述一般药理学（安全药理学）定义一般药理学主要是研究药物在治疗范围内剂量时，潜在的不期望出现的对重要生理功能的不良影响的研究。主要观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。二、研究目的三、我国现行的对一般药理学研究的要求四、日本对一种药物一般药理学试验的要求4）惊厥诱发试验（1）戊四氮惊厥（咖啡因作阳性对照）（2）电击惊厥（戊四氮作阳性对照）5）镇痛作用（1）醋酸扭体法（阿司匹林作阳性对照）（2）夹尾法（吗啡作阳性对照）（3）甩尾法（吗啡作阳性对照）6）对体温的影响（1）对小鼠直肠体温的影响（2）对大鼠直肠体温的影响（安替比林阳性对照）7）抗利血平低温的影响（丙咪嗪作阳性对照）8）对自发脑电图的影响（1）家兔（2）猫（3）大鼠被动回避9）对脊髓反射的影响10）对协调运动的影响（地西泮作阳性对照）11）对条件反射的影响（氯丙嗪作阳性对照）12）木僵状态诱导作用13）对甲基苯丙胺毒性的影响（氯丙嗪作阳性对照）14）对去甲肾上腺素致死的保护作用（氯丙嗪作阳性对照）15）对毒扁豆碱致死的保护作用（丙咪嗪作阳性对照）3、对外周神经的影响1）对神经肌接点的影响2）肌肉松弛作用（1）斜板法（地西泮作阳性对照）（2）牵引试验3）局部麻醉作用：角膜反射法4、