盐酸乌苯美司【中文品名】盐酸乌苯美司【药效类别】抗肿瘤药>氨肽酶B抑制药【通用药名】UBENIMEXHYDROCHLORIDE【别名】苯丁亮氨酸，贝斯他丁，抑氨肽酶B素，抑氨肽酶素，Bestatin,NK-421【化学名称】L-Leucine,N-[(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-1-oxo-4-phenylbutyl]-,monohydrochloride【CA登记号】[65391-42-6]【结构式】【分子式】C16H24N7O4?HCl【分子量】344.88【收录药典】【开发单位】化药株式会社(日本)【首次上市】1987年，日本【性【用状】白色结晶。易溶于水，不溶于乙酸乙酯、苯、三氯甲烷。[α]D25-14.3℃(C=0.5，1mol/LHCl)。途】免疫调节剂类抗肿瘤药。用于治疗成人急性非淋巴细胞白血病。以及成人急性淋巴性白血病完全缓解后与药物强化维持疗法并用，可延长生存期。【推荐合成路线】[1~3]一、(5R)-1-乙酰氧基-2-(l-甲基-1-苯乙基)-5-甲基环己烯(2)的制备在反应瓶中，加入碘化亚铜5.8g(0.03mol)，乙醚70ml，于-20℃加入1.5mol/L苯基溴化镁300ml(0.45mol)，加毕，继续保温搅拌15min后，滴加(R)-(t)-长叶薄荷酮40g(0.263mol)和乙醚100ml的溶液，于25℃搅拌3h，冷却至-20℃，滴加乙酰氯100g(1.27mol)和乙醚250ml的溶液，于0℃搅拌1h，25℃搅拌过夜，反应毕，将反应液倒入冷却的饱和氯化铵溶液2L中，过滤，分出有机层。水层用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp106~110℃/39.9966Pa馏份，得(2)64.8g(90%)，[α]D22+46.18°(C=2.39，C2H5OH)。IR(KBr):ν1750(C=O)cm-1。1H-NMR(CDCl3):δ7.0~72(m，5H，Ar-H)，0.9~2.30(m，7H，2×2和CH)，1.52(s，3H，CH3COO)，1.37(s，6H，2×3)，0.96(d，3H，J=6.5Hz，CHCHCH3CH)。二、(5R)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-5-甲基环己-2-烯酮(3)的制备在反应瓶中，加入溴素14.8g(92.5mmol)和二氯甲烷100ml，于-78℃滴加(2)25.0g(91.0mmol)和二氯甲烷250ml的溶液，振摇5min。加入饱和碳酸钠溶液50ml，静置，分出有机层，水层用二氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp40℃/2.66644kPa馏份，将其馏份溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺50ml中，向此溶液中滴加预热至150℃的溴化锂20g(230mmol)、碳酸钠20g(241mmol)与干燥N,N-二甲基甲酰胺200ml的混合液中，于150℃搅拌2h。反应毕，冷却，过滤，向滤液中加入水500ml，用苯100ml×提取，2合并有机层。回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp110~111℃/26.6644Pa的馏份，得(3)18.6g(89%)，[α]D22-57.35°(C=1.36，C2H5OH)。IR(KBr)：ν1680(C=O)cm-1。1H-NMR(CDCl3):δ6.9~7.4(m,5H,Ar-H),6.7~6.83(m,1H,CH=),0.9~2.56(m,8H),1.44(s,6H,2×3)。CH三、(5S)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-5-甲基环己-2-烯酮(6)的制备在反应瓶中，加入氢氧化钠1.6g(40mmol)和水6ml的溶液、30%过氧化氢50ml(0.58mol)滴加冷却至0℃的(3)18g(78.9mmol)和乙醇250ml的溶液，于25℃搅拌24h后，再加入氢氧化钠1.0g(25mmol)和水5ml的溶液、30%过氧化氢25ml(290mmol)，继续保温搅拌24h。反应毕，减压浓缩至反应液体积达150ml后，加入水200ml，用苯100ml×提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收2集bp110~113℃/39.9966Pa的馏份，得(4)18.5g(75.8mmol，96%)，[α]D22+20.74°(C=3.76，C2H5OH)。在另一反应瓶中，加入(4)15.7g(64.3mmol)和甲醇250ml，冷却至0℃，加入95%肼60ml(1.7mol)。于25℃加入乙酸0.5g(8.3mmol)，再每隔12h补加乙酸0.5g[共计补加2g(30mmol)]。加毕，于50℃搅拌12h。反应毕，减压回收溶剂。向剩余物中加入苯150ml，依次用水50ml×2，1