第３９卷第１期２１年２月００当代化工ＣｎｅｏａｙＣｅｃｌｎｕｔｏｔｍｐｒｒｈｍｉａｄｓｙＩｒＶｏ．９．．１３Ｎｏ１Ｆｅｕａｙ，０１ｂｒｒ２０盐酸帕洛诺司琼的合成木杜有国，振，胡宗在伟（江苏奥赛康药业有限公司，江苏南京２１１）１１２摘要：合成新型５ＨＴ受体阻滞剂。以（）ｌ２３４－，ｓ一，，，一四氢一一萘甲酸为起始原料，１经酰化、缩合、还原、环合、成盐等反应合成盐酸帕洛诺司琼，总收率达３．％。６２该法工艺操作简便，反应条件温和，适合工业化生产。关键词：抗肿瘤药；盐酸帕洛诺司琼；药物合成文献标识码：Ａ文章编号：１７―４０２１）１０１－３６１０６（０００―０４Ｏ－中图分类号：Ｔ６Ｑ４３帕洛诺司琼（ａｎｓｒｎ，ｐｌｏｅｏ）由瑞士Ｈｌｎｏｔｅｉｓｎ公司研发的化合物选择性５一轻色胺受体拮抗剂，０３年７月２２０５日获美国ＦＤＡ批准用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，２个月后在美国首次上市。本品在上市后第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，很快成为预防恶心和呕吐的首选药。关于盐酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国内外只有不多的报道。文献工艺各Ｃ、＿、－图１帕洛诺怀琼合成路线Ｆｇ１Ｔｅｓｎｈｓｎｅｏｐｌｎｓｔｎｉ．ｈｙｔｅｉｒｔｆａｏｏｅｉｓｏｏ有不足，文献［］１氢解和加氢都比较难，氢解时萘甲酸原料中含有的金属容易毒化催化剂，氢时加１实验部分１１仪器设备．条件难以控制，反应的选择性不高；此路线还要用到丁基锂，这对于工业化生产也是一个障碍。文献［，］２３此路线也存在加氢时条件难以控制，反应的选择性不高的缺点。参考文献［设计了一条３】新的合成路线，每步反应操作比较简单，需其不Ｈ―ＭＲ谱以ＤＯ―６ＮＭＳｄ为溶剂和内标，以要特殊的反应装置，合成难度小，于工业化生易产。新路线以（）１２３４Ｓ一，，，一四氢一一萘甲酸为．ｌ起始化合物，这是由于原先路线中由四氢萘合成（）ｌ２３４ｓ一，，，一四氢一一甲酸合成时间长，ｌ萘反应条件苛刻，如要求低温，且反应试剂如正丁基锂极易自，燃对操作要求较高，而且收率低。考虑到目前市场上己有（）１２３４Ｓ一，，，一四氢一一萘甲１酸出售，因此直接从市场购买，可大大简化操作。合成路线如图ｌ。ＢｕｅＤＸ５０瑞士）ｒｋｒＲ一０（核磁共振仪测定。元素分析采用ＦｓＨｒｕ０ＨＯＲｐｄｏｓｅｅｓ４Ｎａｉ型元素分ａ２Ｃ析仪测定。质谱由ＦｎｉａＣＳ―液质联ｉｎｇｎＬＱＥＩＭＳ用电喷雾质谱仪测定。熔点用Ⅵｔ一点仪测Ｔ３熔得（温度未经校正）Ｚ一型三用紫外线分析仪；；Ｆ６Ｕ一４１Ｃ紫外分光光度计（ｔＶ２０ＰＥ本岛津）。１２ｌ２３４．，，，一四氢一一萘甲酰氯的合成１将（）１２３４四氢一一萘甲酸１．ｇＳ一，，，一１７６（．ｍｏ）氯化亚砜８（．２ｍｏ）甲苯１６０１１、．ｍＬ０１１、７７ｍＬ、ＤＭＦ０５．ｍＬ加入反应瓶中，升温至４０～５０℃，反应２ｈ。反应液５５℃减压浓缩至干得淡黄绿色油状液体ｌ．ｇ收率９％，８，７６加适量甲苯稀释收稿日期：２０．０００９１．７作者简介：杜有国（９０）男，１８－，江苏南京人，助理工程师，０３２０年毕业于南京工业大学制药工程专业，药物研究开发工作。从事Ｅｍａｌｊｈｎｆａｏ．ｍ．。―ｉｎｃｅｘ＠ｙｈｏｃｃ：ｏｎ２１２月００年杜有国，盐酸帕洛诺司琼的合成等：１５至产物质量浓度为０２／．ｇｍＬ的溶液备用。ＬＴＣ展开剂：乙酸乙酯）：石油醚）：三氯甲烷）ｍ（ｍ（ｍ（＝１：４：２。于反应瓶中，搅拌并冷却至１０℃以下，加三光滴气８（８ｍｍｏ）８Ｌ甲苯配成的溶液，．ｇ２４１与４ｍ温度不超过２Ｏ℃，毕，温反应１。加入三氟滴室８ｈ１Ｓ３．一一氨基一奎宁环胺的合成３将Ｓ３一一氨基一奎宁环胺盐酸盐１．ｇＯ１９９（．ｍｏ）氢氧化钾１０２１、１、６ｇ（．ｍｏ）甲醇１０ｍＬ置８０于单口反应瓶中，常温磁力搅拌２ｈ，加入甲苯１００搅拌１ｉ，ｍＬ，０ｒｎ过滤，液减压浓缩至干得ａ滤无色透明油状液体１．ｇ２６，加入乙酸乙酯稀释质量浓度为００／．５ｇｍＬ备用。化硼乙醚１Ｌ升温至回流反应５，０，ｍ降温至２ｈＯ℃以下，加入２ｍｏ／酸３ｌＬ盐２ｍＬ升温至回流反应１，冷却至２ｈ０℃以下，２ｌ用．ｍｏＬ氢氧化钠５／１０ｍ２Ｌ溶液调节ｐ至９～１，加入乙酸乙酯Ｈ０１０Ｌ０，萃取分层，有机层无水硫酸钠过夜，ｍ过滤，减压浓缩至干得油状液体。加入异丙醇２０ｍＬ滴加４ｏＬ盐酸乙醇溶液至大量白色固体，ｌｍ／析出，过滤，压６减０℃干燥３ｈ得白色粉末状固体４１，收率５．．ｇ５％，含量９．ＨＬ４９％（Ｐｃ法）３。ＴＣ展开剂：二氯甲烷）：甲醇）：三乙Ｌｍ（ｍ（ｍ（胺）９：ｌ：－。＝０３１（。