目录新药研究与开发的历程新药评价新药评价按学科分药学评价主要内容临床前药理学评价主要内容临床前毒理学评价主要内容临床药理学评价III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。新药非临床药效学研究——主要药效学试验研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。目的：确定受试药物有无疗效阐明受试药物的作用特点揭示可能的作用机制对受试药物的要求研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…）体内试验（相关动物疾病模型）主要研究内容：在不同系统/模型上的有效性有效剂量范围最佳给药周期起效时间和疗效维持时间与阳性药物比较的作用特点作用机制探索实验模型（体外、体内）：药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性。实验模型体外试验：考察药物对酶、受体、细胞、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。如：细胞集落形成试验体外抗菌试验酶抑制试验受体激动/拮抗试验实验模型：体内试验（整体动物模型）模型一般分为自发性动物模型（难得）及诱发性或实验性动物模型（常见）两大类。模型选择——考虑与临床的相关性：敏感动物发病机制致伤因素损伤程度其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性检测指标定性(qualitative)—性质不同，主观判断兴奋-抑制，激动-拮抗，活化-抑制死亡-存活，增加-减少，扩大-缩小…定量(quantitative)—数量多寡，客观测量绝对量：有度、量、衡单位计量(InternationalSystem)相对量：%，比率，影象密度，评分量表(score)，…三药效学研究的一般原则随机原则随机化手段可用随机数字表，这在一般统计学书上均可捡索到。也可用电脑统计学软件生成。近年来提倡均衡下的随机（随机区组法），即先将能控制的因素（性别、体重、病情严重程度等）均衡地分档，然后在每一档中随机取出等量动物分配到各组，使哪些较难控制因素（如活泼程度、饥饱程度、疲劳程度）得到随机安排。典型分组举例：某实验者有小鼠60只，♀♂各半，体重18-22g,欲分为6组，如何分组？1).分别将♀♂鼠分开，各一笼，每笼30只。2)．将♀鼠30只按体重分笼，分别为18g,19g,20g,21g,22g,共5笼。每笼有同一体重鼠4-8只。3)．按电脑统计软件，生成随机顺序如下：第一批：6，3，2，4，1，5第二批：1，4，5，3，2，6第三批：4，5，2，3，6，1第四批：2，4，5，3，1，6第五批：3，6，1，5，2，44).备好6只鼠笼，分别标为A.正常对照组，B.模型对照组，C.阳性对照组，D.某药低剂量组，E.某药中剂量组，F.某药高剂量组。5).从18g笼（如有4只小鼠）开始取小鼠，按第一批随机顺序，依次放入F组、C组、B组、D组。A组和E组各缺1只鼠，从体重最为接近的19g笼中取出，依次放入A组和E组。第二批和第五批随机方法依此类推。6).重复上述过程，将30只♂鼠随机分入6个实验组中。分组结果，各实验组小鼠同性别鼠数量相等，各组平均体重相近，各组在不同体重档次中的小鼠数相近。各组鼠的营养状态及活泼程度接近。对照原则1自身对照：是在同一个体身上观察给药前后某种指标的变化，此种对照可减少个体差异，但不能克服随时间而变的因素的影响。如肝炎有自愈倾向，给药后肝功好转不一定是药物的作用，故自身对照实验可能会得出错误结论。除非有可靠证据说明检测指标不随时间而变或同时设组间对照，否则不宜使用自身对照。2组间对照：是实验中设若干平行组，进行各组间比较。这种设计符合平行对照的原则，最为常用。组间对照实验设计：1．正常对照组（或阴性对照组，或空白对照组）：正常动物，给药物赋型剂。给药途径同给受试药组。2．模型对照组：如制备肝硬化、高血压、心肌梗塞模型等。不用药物治疗，给赋型剂，给药途径同给受试药组。3．阳性对照组：制造动物病理模型，给已知药物作对照，给药途径同给受试药组。阳性对照的选择重复原则重复时要求每组要有足够的动物数或标本数，不同实验要求的样本数不同，基本规律是实验个体的指标变异愈小，则均数的标准差愈小，所需样本数愈小，反之要增大样本数。一般说来，计量资料从每个个体中获得的信息多，所需样本数小，计数资料对信息浪费大，所需样本多。预试时对照组与实验组有差别，但显著性检验时P>0.05,可能系样本数不足所致，正