细胞的衰老与死亡第一节细胞衰老第二节细胞的死亡一、细胞衰老与机体衰老（二）机体衰老与细胞衰老二、二倍体细胞体外增殖能力和寿命三、体内细胞的衰老与其增殖能力和分化程度有关（二）暂不增殖细胞群的衰老仍然保留分裂能力，在一定条件下可以恢复其增殖能力，如肝、肾实质细胞、软骨细胞，很少用来研究衰老。四、细胞衰老的表现1．细胞膜的变化磷脂含量下降，胆固醇与磷脂的比值升高；磷脂中不饱和脂肪酸含量及卵磷脂与鞘磷脂的比值随增龄而下降,细胞膜的黏滞性增加，膜流动性降低。3．高尔基复合体的变化囊泡种胀，伴有扁平囊的断裂崩解，分泌功能降低。干细胞的自我更新、增殖和分化的能力下降。（二）自由基学说认为衰老是由于自由基（freeradical）对细胞成分的攻击伤害所致；1.自由基导致氧化性损伤:基因突变、脂质过氧化2.自由基产生(1)环境中的高温、辐射、光解、化学物质等。(2)体内各种代谢反应产生：①线粒体呼吸链电子泄漏产生；②过氧化物酶体的多功能氧化酶催化底物羟化产生。3.自由基清除系统（1）抗氧化酶：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化物酶（PXP）及过氧化氢酶（CAT）（2）抗氧化剂（antioxidant）：谷胱甘肽（GSH）、维生素C、β-胡萝卜素、维生素E、半胱氨酸、硒化物、巯基乙醇等。（三）端粒学说DNA每复制一次，端粒末端就缩短一段，当端粒缩短到一定程度而不能再分裂复制，细胞便衰老死亡；端粒酶（telomerase）可以利用自身RNA为模板合成端粒DNA，加到染色体3′末端，补偿端粒末端丢失的序列，从而延长细胞的寿命；体细胞无端粒酶活性，生殖细胞、干细胞和恶性肿瘤细胞中有明显的端粒酶活性。衰老细胞端粒长度的缩短（可视作DNA的一种损伤）会诱导细胞中p53含量明显增加，继而诱导p21的表达，抑制Cdk的活化，使得Rb不能被磷酸化，E2F处于持续失活状态，最终引发细胞衰老。(3)老年性退行性疾病有关的基因截脂蛋白E基因----冠状动脉硬化β淀粉样蛋白基因----阿尔茨海默病六．细胞衰老与疾病2.干细胞衰老相关疾病老年性再生障碍性贫血、白血病、骨质疏松、Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、血脂代谢障碍。第二节细胞的死亡（celldeath）程序性细胞死亡对发育中神经细胞数量的调节2．清除正常生理活动过程中无用的细胞衰老的红血细胞、前T、前B淋巴细胞在发育过程中凋亡异常引起并指（趾）二、细胞凋亡的形态学和生化特征电镜下的凋亡细胞(A-B)与坏死细胞(C)２.细胞凋亡的生化特征(1)染色质裂解为特定的DNA片段(2)细胞膜磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）:是早期凋亡细胞的特殊标志。(3)胱天蛋白酶（caspase）：凋亡过程中由这些蛋白酶构成一系列级联反应，使靶蛋白活化或失活而介导各种凋亡事件。特征细胞凋亡细胞坏死诱导因素生理及弱刺激强烈刺激受累范围单个细胞丢失成群细胞死亡膜完整性保持到晚期早期即丧失细胞体积减少、固缩增大、肿胀染色质凝聚成半月形稀疏成网状细胞器无明显变化肿张破坏溶酶体保持完整破坏外溢细胞形状形成凋亡小体破裂成碎片基因组DNA有控降解随机降解大分子合成一般需要不需要基因调控有无后果不引起炎症反应引起炎症反应意义生理死亡方式病理死亡方式已发现15个基因与线虫细胞凋亡有关,可分为四组：2.人和哺乳动物细胞凋亡相关基因及其产物已发现的Caspase家族成员共有15种细胞凋亡过程中Caspase级联效应a.Caspase酶原的活化：Caspase酶原在特异位点被切割（通常由另一家族成员催化），切割产生的片段聚合形成由2个小亚基和2个大亚基组成的有活性的Caspase四聚体。细胞凋亡过程中Caspase级联效应b.Caspase级联效应：少量活化的起始Caspase能够切割许多下游Caspase酶原，产生大量活化的下游Caspase，其中执行Caspase切割细胞质内及细胞核内重要结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。（2）Bcl-2蛋白家族(是线虫ced-9的同源物)根据其功能可以分为两大类:①抑制凋亡的Bcl-2:Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1能阻止线粒体外膜的通透化，保护细胞免于凋亡。②促进细胞凋亡的Bcl-2:Bax、Bak，Noxa能够促进线粒体外膜的通透化，促进细胞凋亡。（3）p53基因(抑癌基因)DNA损伤p53活化p21基因转录细胞阻止在G1期,如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。（二）细胞凋亡信号信号通路四、细胞凋亡失常与疾病2．细胞凋亡与系统性红斑狼疮HIV感染的细胞膜表面可表达gp120，其受体存在于免疫的CD4+T淋巴