线粒体疾病的遗传线粒体电镜图线粒体模式图第一节人类线粒体基因组1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。线粒体基因组的特点线粒体基因组全长16569bp；不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。线粒体基因组的构成mtDNA分为编码区与非编码区编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。非编码区（Dloop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，包括37个基因：2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S）22个基因编码线粒体中的tRNA13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。线粒体基因编码蛋白3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和A8）7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基.线粒体基因组遗传半自主性mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclearDNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。二、线粒体DNA的复制mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔约2/3个mtDNA。复制起始于控制区L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，合成一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。D-环复制三、线粒体基因的转录与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：两条链均有编码功能两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录mtDNA的基因之间无终止子tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同线粒体中的tRNA兼用性较强丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动第二节线粒体基因的突变第二节线粒体基因的突变一、突变率mtDNA突变率比nDNA高10～20倍，其原因有以下几点：①mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域；②mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护；③mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧粒子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。④mtDNA复制频率较高，复制时不对称。⑤缺乏有效的DNA损伤修复能力。确定一个mtDNA是否为致病性突变，有以下几个标准：①突变发生于高度保守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性；②该突变可引起呼吸链缺损；③正常人群中未发现该mtDNA突变类型，在来自不同家系但有类似表型的患者中发现相同的突变；④有杂质存在，而且杂质程度与疾病严重程度呈现正相关。二、突变类型mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少。mtDNA点突变2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因1/3点突变发生于编码mRNA的基因缺失、重复大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。常见缺失8483～134598637～160734389～14812mtDNA数量减少mtDNA数量的减少可为常染色体显性或隐性遗传，即提示该病由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。三、突变的修复mtDNA的修复机制主要有两种。①一种为切除修复：核酸内切酶先切除损伤DNA片段，然后DNA聚合酶以未损伤链为模板，复制正确的核苷酸序列以填补形成的空缺。②转移修复，通过转移酶识别突变核苷酸（如甲基化核苷酸），并将该突变核苷酸清除。第三节线粒体疾病遗传的特点线粒体疾病典型系谱线粒体的母系遗传，O：卵子，S:精子A、B、C子细胞，Z:受精卵二、杂质如果同一组织