肿瘤细胞医学知识专题讲座一、肿瘤的概念良性肿瘤（benigntumor）通常生长缓慢，呈膨胀性扩展，边界清楚，常有包膜，组织分化程度高，局限于原发部位。恶性肿瘤/癌症（cancer,malignancy）恶性肿瘤是一组疾病，基本特征为细胞失去控制的异常增生，生长迅速，呈浸润性扩展，无包膜或仅有假包膜，组织分化程度差。病变破坏原发部位组织，侵袭邻近组织，并且经淋巴道、血道和种植途径向其他组织器官播散，形成转移病变。环境致癌因素二、癌基因正常增殖病毒癌基因细胞原癌基因A、生长因子：EGFR、PDGFB、信号转导：RasC、转录因子:c-Myc、c-Jun、c-fosD、抗凋亡因子:Bcl-2、Bcl-XLE、细胞周期蛋白:CyclinD1F、p53拮抗蛋白:MDM2、Cdk4常见的癌基因癌基因的激活1、基因点突变（恒定区）2、基因扩增（表达过量）3、染色体重排4、获得启动子（表达过量）三、抑癌基因常见的抑癌基因P53p53结构乳腺癌肝癌肺癌食管癌白血病淋巴瘤脑瘤膀胱癌大肠癌p53蛋白对GADD45基因的调控Rb(retinoblastoma)E2FBRCA1基因是世界上第一个被发现的家族性乳腺癌抑癌基因。BRCA1基因于1994年获得分离和克隆，定位于染色体17q21位点，含有24个外显子。BRCA1基因的N末端具有一个环指结构，羧基末端有两个BRCT结构。BRCA1四、肿瘤的侵袭与转移转移至肝脏的肿瘤超过90%的临床病人死于肿瘤复发和转移肿瘤侵袭转移的病理生理学过程1.细胞粘附分子(CellAdhesionMolecule)2.蛋白水解酶(Proteinase)3.血管生成因子(Angiogenesisfactor)细胞黏附分子介导细胞－细胞之间及细胞－细胞外基质之间的粘合与粘附。各种细胞粘附分子的模式结构蛋白水解酶分类肿瘤组织中蛋白酶的含量及活性与转移潜能正相关。大鼠乳腺癌模型中蛋白酶过表达可使癌细胞的侵袭性及转移增强，瘤体也较大。MMP是一族依赖于Zn2+的内肽酶，具有广泛的活性。迄今已发现16种成员，可分为几种亚型。MMPs的活化与抑制血管生成（Angiogenesis）Anewbloodcapillaryformsbythesproutingofanendothelialcellfromthewallofanexistingsmallvessel.血管生成相关因子肿瘤新生血管的生成受到促血管生成分子与血管生成抑制分子之间的精细调控VEGFVEGF通过与血管EC表面特异性受体结合而发挥生物学效应主要生物学功能是促进内皮细胞增殖、新生血管生成和增加血管通透性诱导内皮细胞表达integrin及受体诱导内皮细胞分泌多种组织蛋白酶（UPA）肿瘤侵袭与转移相关基因肿瘤转移相关基因：mts1(S100A4)肿瘤转移抑制相关基因：nm23五、细胞周期和肿瘤细胞周期调控的两种机制细胞周期G1/S监测点Cdc2p53-Gadd45通路在细胞周期G2/M监测点中的调控作用细胞周期的驱动机制细胞周期驱动机制中的限速部分细胞周期监控机制中p53途径细胞凋亡的检测方法DNAladder细胞核的荧光染色流式细胞技术细胞凋亡信号通路成员基因毒性刺激信号死亡受体途径线粒体途径Caspases家族Caspase的底物Bcl-2家族Bcl-2家族分类促凋亡蛋白家族1、Bax亚加家族包括Bax、Bak、Bok等2、含有BH1、BH2、BH3结构域，但不含BH4结构域3、BH3-Only亚家族包括Bid、Bim、Bik等4、Bax可以被p53调控GenotoxicDamage