新药唑来膦酸钠的合成工艺改进（完整版）实用资料(可以直接使用，可编辑完整版实用资料，欢迎下载）2021年第18卷合成化学Vo.l18,2021第4期,517~519ChineseJournalofSyntheticChemistryNo.4,517~519制药技术新药唑来膦酸钠的合成工艺改进*程传玲1,汪洋2,郝二军3,徐桂清3,李伟3,胡志国3(1.郑州轻工业学院食品与生物工程学院,河南郑州450002;2.商丘职业技术学院,河南商丘476000;3.河南师范大学化学与环境科学学院,河南新乡453002摘要:在离子液体{[bmin]BF4}中,以咪唑1基乙酸盐酸盐为原料,通过缩合和水解反应合成了新药唑来膦酸钠,总收率60.0%,纯度99.8%,其结构经1HNMR和IR表征。[bmin]BF4可回收套用。关键词:唑来膦酸钠;离子液体;药物合成;工艺改进中图分类号:R914.5;O626.23文献标识码:A文章编号:10051511(202104051703ProcessImprovementontheSynthesisofZoledronateSodiumCHENGChuanling1,WANGYang2,HAOErjun3,XUGuiqing3,LIWei3,HUZhiguo3(1.SchoolofFoodandBiologicalEngineering,ZhengzhouUniversityofLightIndustry,Zhengzhou450002,China;2.ShangqiuPolytechnic,Shangqiu476000,China3.CollegeofChemistryandEnvironmentalScience,HenanNormalUniversity,Xinxiang453002,ChinaAbstract:Zoledronatesodiumintotalyieldof60.0%andpurityof99.8%wassynthesizedbythereactionofcondensationandhydrolysisfromimidazol1ylaceticacidhydrochlorideinionicliquids{[bmin]BF4}.Thestructurewascharacterizedby1HNMRandIR.[bmin]BF4canbeeasilyrecycledandreused.Keywords:Zoledronatesodium;ionicliquid;drugsynthesis;processimprovement唑来膦酸钠{[1羟基2(1H咪唑1基亚乙基]二膦酸单钠盐一水合物,1}是由瑞士诺华公司研发的咪唑杂环双膦酸盐,属于第三代双膦酸盐类药物,于2000年l0月在加拿大首次上市。随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准,商品名为Zometa,用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症(HCM及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移[1~6]。该药能有效治HCM,晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎,降低骨相关事件的发生,缓解症状,提高生活质量,还有望用于骨质疏松症的治疗。与其他同类药物相比,1具有疗效高、给药剂量小、给药方便、安全性较好等优点,也是目前FDA批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。目前双膦酸盐药物在我国尚处在临床应用的初始阶段,但近几年取得了突飞猛进的进展,市场应用前景广阔。文献[4]曾对1的合成进行报道,但存在反应条件比较苛刻,有机溶剂(甲醇,氯仿和氯苯残留量容易超标,产率低,纯度低,污染环境等缺点,不符合药用标准,不利于工业化生产。近年来,室*收稿日期:20210105基金项目:国家自然科学基金资助项目(20473026作者简介:程传玲(1977-,女,汉族,河南南阳人,博士,副教授,主要从事有机合成及烟草香精香料的合成研究。Te.l0371********,Emai:lchuanlingcheng@163.com温离子液体作为一种新型的环境友好反应介质,已在有机合成中得到广泛应用[7]。与传统的有机溶剂相比,离子液体具有蒸汽压极低、不易燃烧、热稳定性好、既可作反应介质又起催化作用、可循环再利用等诸多优点。本文在文献[1~6]方法的基础上,以咪唑1基乙酸盐酸盐(2为原料,在[bmin]BF4离子液体中,通过与磷酸和三氯化磷缩合和水解反应制得唑来膦酸,再与氢氧化钠成盐合成了1(Scheme1,总收率60.0%,纯度99.8%。该方法具有原料易得、操作简便、收率高、纯度高、环境友好等优点,符合药品生产的要求,适合工业化生产,为药物合成提供了一条绿色有效的合成新途径。同时,离子液体所具有的能够回