中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2010,41(1)9雷贝拉唑钠的合成邱飞1,2，刁勇1,2(1.华侨大学分子药物学研究所；2.分子药物教育部工程研究中心，福建泉州362021)中图分类号：R975+.6文献标志码：B文章编号：1001-8255(2010)01-0009-02SynthesisofRabeprazoleSodiumQIUFei1,2,DIAOYong1,2(1.InstituteofMolecularMedicine;2.MolecularMedicineEngineeringResearchCenter,MinistryofEducation,HuaqiaoUniversity,Quanzhou362021)ABSTRACT:Rabeprazolesodium,anantiulcerdrug,waspreparedfrom2-chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)3-methylpyridinehydrochlorideand2-mercapto-1H-benzimidazoleviacondensation,oxidationwithsodiumhypochloriteandsaltformationwithanoverallyieldofabout71％.KeyWords:rabeprazolesodium;antiulcerdrug;synthesis雷贝拉唑钠(rabeprazolesodium，1)，化学名为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，由日本卫材开发，1998年首次在日本上市，临床用于治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病[1]。本品起效快、抑酸效果好，可24h持续抑酸、缓解症状[2]。1的合成报道较多。本研究参考相关文献[3-8]甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(5)时用9％～11％的工业级次氯酸钠溶液，后处理时通过调节pH除去过氧化副产物。总收率为71％。实验部分2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(4)水(200ml)、氢氧化钠(12g，0.3mol)和TEBA(0.8g，3mmol)加至1L三颈瓶中，搅拌下室温加入二氯甲烷(200ml)和3[购自阿拉丁试剂(上海)有限公司，纯度≥98.0％，18.7g，0.125mol]，溶解后滴加2(自制[7]，用2-氯甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐(2)和2-巯基-1H-苯并咪唑(3)在氢氧化钠作用下缩合，得2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(4)再经次氯酸钠氧化、成盐制得1(图1)。制备4时加入相转移催化剂氯化苄基三乙铵(TEBA)，后处理时先用碳酸氢钠水溶液洗掉过量的3，再用乙酸乙酯重结晶，纯度可达98.0％以上；制备2-[[[4-(3收稿日期：2009-06-23；修回日期：2009-11-18基金项目：福建省自然科学基金资助项目(2009J05029)作者简介：邱飞(1978-)，男，博士，助理研究员，从事新药研发。Tel：0595-22691632E-mail：qiufei@hqu.edu.cn，纯度≥98.0％，31g，0.118mol)的水(150ml)溶液，1h内滴完。加热回流5h，TLC显示反应完毕后静置分层。水层用二氯甲烷(200ml×3)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml×3)和饱和盐水(200ml×2)洗至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干。剩余物用乙酸乙酯重结晶，得类白色固体4(36.5g，90％)，mp118～120℃(文献：收率92％[7]，mp116～118℃[6])。纯度≥98.0％(HPLC归一化法)。10中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2010,41(1)O(CH2)3OCH3CH3N2ClHClO(CH2)3OCH3NNH3SHNaOHNNH4H3CSNO(CH2)3OCH3NaClONaOHNNHH3COSNNaOHNNNaH3COSO(CH2)3OCH3N51图11的合成路线2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(5)4(103g，0.3mol)和二氯甲烷(1L)加至2L三颈瓶中。搅拌下冷却至5℃，滴加9％～11％次氯酸钠水溶液(350ml，约0.6mol)，1h内滴完。同