原料药制备工艺申报资料的技术要求一.概述(一)原料药的概念(二)国内外原料药的注册管理方式国内原料药药学资料的要求国外(欧美、加拿大等)---DMF资料的要求药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）DMF公开部分生产方法概要DMF保密部分生产方法的详细描述DMF保密部分发酵工艺DMF保密部分植物提取结构解析及确证理化性质杂质研究原料药质量控制无菌API的其它要求药物主控资料统计资料加拿大卫生部DMF系统优势药品主控文件主要不足COS/CEP的资料要求－杂质－溶剂－两批产品的质检报告－其他技术要求（粒度、晶型等）－无菌、细菌内毒素（热原）－稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）·COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度COS/CEP资料的特点CTD的背景介绍总目录编号系统申请文件的构成模块2部分编号系统:M2模块3部分模块M3模块4部分模块5部分我国实施审批制度的问题建立我国DMF制度的目标我国药品DMF制度的构想我国药品DMF制度的基本内容中国药品注册通用技术文件化学药品CTD格式申报资料撰写要求重点专注.原料药CTD格式申报资料撰写要求原料药CTD格式申报资料的推行与最新要求二.原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点原料药生产的特点确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大研究、工业化生产需关注的重点问题关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性新的化学实体结构已知的药物实例1.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）实例2.头孢类△3异构体头孢吡肟合成过程中产生△3异构体的可能机制产生△3异构体的途径---关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性(1)起始原料的一般要求FDA在评价起始原料的合理性时会考察以下几个方面的内容：起始原料的选择依据不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则问答式审评体系实施的目的原料药CMC信息生产信息实例1.采用不稳定,易降解的起始原料国内10家生产7-ACA原料的企业制定的7-ACA内控质量标准实例2.采用毒性较大的起始原料实例3.采用特殊的起始原料实例4.采用专用中间体为起始原料美国FDA要求化学药物原料药制备技术指导原则对原料药合成路线长短的相关要求加拿大卫生部治疗产品局药学评价司要求----申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：《化学药品技术标准》规定---例1.帕米膦酸二钠例2.酒石酸长春瑞滨例3.盐酸多塞平实例5:采用手性化合物为起始原料例.维库溴铵（2）溶剂、试剂的选择原则:（3）内控标准的制订内控标准应重点考虑以下几个方面（1）对关键中间体的质量控制FDA对于主要中间体的归纳加拿大卫生部药物科学局对关键中间体的控制要求API的重要特征API:合成及解析API：基于ICH指导原则的杂质API：临床批次中杂质限度例.恩替卡韦（2）对关键工艺步骤和工艺参数的选择、优化和控制CTD文件格式要求实例1.例:某药物生产需经过5反应,工艺描述如下:步骤1:XX的羟基化反应原料药关键步骤和关键工艺参数关键工艺步骤和工艺参数的界定问题:关键质量属性--晶型关注之二.制剂溶出度的差异在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线比较在蒸馏水中的溶出曲线比较在pH为6.5的磷酸盐缓冲液（PBS）中的溶出曲线比较关注之三.稳定性的差异3种制剂加速试验有关物质测定结果比较B制剂:实例1.头孢西酮钠头孢西酮钠毒性功能基团分析关键质量属性—粒度原料药粒度考察实例.格列苯脲关键步骤的界定:1)依据经验“平顶型”反应与“尖顶型”反应实例2.某络合反应关键工艺步骤及参数限度关注：关键工艺参数确定的依据，提供筛选与优化的过程---实例1:考察加料方式对中间体制备的影响实例2:考察析晶温度对中间体制备的影响(3)杂质的分析与控制杂质谱的分析－基于QbD理念的杂质控制策略1.原料：红霉素A、红霉素B、红霉素C、红霉素D、红霉素E、红霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素C肟（E）、9，11-亚胺醚、红霉素C6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺3.副产物：红霉素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）-3’,4’-去氢阿奇霉素、O-甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3’-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解产物：去克拉