化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析一.概述(一)原料药的概念(二)国内外原料药的注册管理方式国内原料药药学资料的要求国外(欧美、加拿大等)---DMF资料的要求药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）DMF公开部分生产方法概要DMF保密部分生产方法的详细描述DMF保密部分发酵工艺DMF保密部分植物提取结构解析及确证理化性质杂质研究原料药质量控制无菌API的其它要求药物主控资料统计资料加拿大卫生部DMF系统优势药品主控文件主要不足COS/CEP的资料要求－杂质－溶剂－两批产品的质检报告－其他技术要求（粒度、晶型等）－无菌、细菌内毒素（热原）－稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）·COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度COS/CEP资料的特点CTD的背景介绍总目录编号系统申请文件的构成模块2部分编号系统:M2模块3部分模块M3模块4部分模块5部分重点专注之一:原料药质量研究综述重点专注之二:原料药质量研究对于微生物发酵产品应提供下列信息:对于微生物发酵产品还应提供下列信息:我国实施审批制度的问题建立我国DMF制度的目标我国药品DMF制度的构想我国药品DMF制度的基本内容中国药品注册通用技术文件有关事项的通知:化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD申报资料的特点各资料的基本要求:综述资料应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等综述中关键点（1）综述中关键点（2）申报资料的关键点（1）申报资料的关键点（2）二.原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大研究、工业化生产1.确定目标化合物2.设计合成路线3.制备目标化合物4.结构确证5.工艺优化6.中试放大研究、工业化生产需关注的重点问题关注之一:合成路线的选择与设计要有依据强调：合理性新的化学实体结构已知的药物实例.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）实例2.头孢类△3异构体头孢吡肟合成过程中产生△3异构体的可能机制产生△3异构体的途径---关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调：规范性(1)起始原料的一般要求FDA在评价起始原料的合理性时会考察以下几个方面的内容：起始原料的选择依据不具有“巨大非药用市场”起始原料的选择原则问答式审评体系实施的目的原料药CMC信息生产信息实例1.采用不稳定,易降解的起始原料国内10家生产7-ACA原料的企业制定的7-ACA内控质量标准实例2.采用毒性较大的起始原料实例3.采用特殊的起始原料实例4.采用专用中间体为起始原料美国FDA要求化学药物原料药制备技术指导原则对原料药合成路线长短的相关要求加拿大卫生部治疗产品局药学评价司要求----申报资料中作为合成用起始原料应满足以下要求：《化学药品技术标准》规定---例1.帕米膦酸二钠例2.酒石酸长春瑞滨例3.盐酸多塞平实例5:采用手性化合物为起始原料例.维库溴铵（2）溶剂、试剂的选择原则:（3）内控标准的制订内控标准应重点考虑以下几个方面（1）对关键中间体的质量控制FDA对于主要中间体的归纳加拿大卫生部药物科学局对关键中间体的控制要求API的重要特征API:合成及解析API：基于ICH指导原则的杂质API：临床批次中杂质限度例.恩替卡韦（2）对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制工艺流程图生产过程描述过程控制方法工艺流程图过程控制方法(3)杂质的分析与控制实例1重点关注:杂质的引入途径及存在形式保存过程中的降解产物之二保存过程中的降解产物之三英国药典头孢克洛中存在的杂质及其结构实例2关注之一:工艺杂质分析关注之二:降解产物分析落脚点:加强制备全过程的控制生化药物工艺研究中应注意的问题实例：多组分生化药--依诺肝素钠增加:起始原料来源和质量的控制强化:工艺过程研究和优化重视:质量的控制和管理微生物来源的化学药物工艺研究中应注意的问题实例1:XX链霉菌菌种的选育控制发酵过程的物理参数控制发酵过程的化学参数控制发酵过程的生物参数实例2:XX霉素提取工艺流程提取精制的中间体质量标准及检测方法植物提取药在制备工艺中应注意的问题例1:苦参总碱（提取）例2.XXXX提取工艺参数的研究方差分析表不同净化方法的比较关注之四:工艺的研究要重视放大与验证强调：工艺验证(1)工艺研究强调一定的规模(2)关注生产工艺的验证工艺验证计划建议包括以下的内容：重点关注：关键的工艺参数实例1:头孢XX工艺验证验证之二:温度对反应结果的影响实例2:XXXX工艺验证验证之一:氯磺酸与硫酸的浓度比对收率的影响:验证