头孢哌酮酸的合成工艺改进概要本文简述了头孢菌素的发展概况，介绍了第三代头孢菌素类药物头孢哌酮。对头孢哌酮的合成工艺进行了改进，制备出了符合国家药典标准的头孢哌酮产品。本文着重研究了合成头孢哌酮的两个重要中间体:D(一)-a一(4-乙基一2,3一双氧代哌嗦-1一甲酰胺基)对羟基苯乙酰氯(OH-EPCP氯化物)和7-氨基一3-[5-(1一甲基一1,2,3,4一四氮唑基)硫甲基]一△3一头孢-4-唆酸盐酸盐(7-TMCA盐酸盐):（1）用绿色环保试剂固体光气替代传统氯化剂，设计并优化了OH-EPCP氯化物的合成路线;首次制备了OH-EPCP氯化物的固体产品;建立了该产品的薄层色谱和高效液相色谱检测方法，结合WMR和IR等手段对产品进行了分析表征。通过新旧工艺产品的质量对比，表明新工艺具有一定的优越性。（2）在合成另外一个重要中间体7-TMCA盐酸盐的过程中，引入了一种新型催化剂一三氟化硼乙睛络合物;通过均匀试验设计优化了反应条件;建立了该产品高效液相色谱检测方法。通过与传统工艺进行产品质量比较，说明新工艺的产品质量较好（3）利用上述新工艺制得的两种中间体制备了目标产物头孢哌酮，并对合成反应进行了讨论。绪论1.1选题意义头孢哌酮(Cefoperazone)①，其他名称有先锋必，先锋必素，先锋哌唑酮，Cefobid,Cefobios,Cefozone,Dardum,Kephazon}Z}等.其化学结构式如图1一1所示。图1-1头孢哌酮钠的化学结构根据《中华人民共和国药典》2005年版记载，其化学名称为:(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H一四}-5一基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4一乙基一2.3一二氧代—1—哌嗦碳酸氨基)-2一对羟基苯基一乙酰氨基〕-8-氧代一5-硫杂一1-氮杂双环〔4.2.旧辛一2-烯-2-甲酸。本品性状为白色或类白色结晶性粉末;无臭，味微苦;有引湿性。本品在丙酮或二甲亚砜中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙酸乙酯中极微溶解。本品为超广谱抗生素，抗菌谱和抗菌活性与头孢唆脂相似，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌活性比头孢呋肟强，对绿脓杆菌的活性与氧哌臻青霉素相似，对金黄色葡萄球菌(包括不产酶、产酶或耐甲氧西林株)、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、月市炎球菌、多株粪球菌(肠球菌)有良好的抗菌活性，对大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、肺炎杆菌、沙雷杆菌、肠杆菌、构磷酸杆菌、流感嗜血杆菌，摩根菌、沙门杆菌、志贺菌、淋球菌、脑膜炎球菌、绿脓杆菌及某些假单胞菌等有较强的抗菌活性，对厌氧菌(消化球菌、消化链球菌、韦荣氏球菌、梭状芽袍杆菌、脆弱杆菌、拟杆菌等)也有良好的抗菌活性.本品对日一内酰胺酶稳定。本品通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用，在体外对各种临床致病菌株都有活性以外，还能耐受多种β一内酰肢酶的破坏.其抗菌性能与头孢噻肟相似.对革兰阳性菌的作用较弱，仅溶血性链球菌和肺炎球菌较为敏感。对大多数革兰阴性菌，本品的作用略次于头孢噻肟，对绿脓杆菌的作用较强。用于上下呼吸道、泌尿道感染，腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹内感染、败血症、脑膜炎、皮肤及软组织感染、骨骼及关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎。也用于淋病和其他生殖器官的淋球菌感染。本品亦可用于预防腹部、妇科、心血管和矫形外科手术后的感染②~③目前，我国可以自产头孢哌酮酸原料，生产量较以前有了大幅度提高。据统计，2001头孢哌酮酸年产量比1996增加了29倍，平均每年递增480%:针剂头孢哌酮钠平均每年递增16%。经过多年来不断的研究开发及技术引进，我国的头孢哌酮的生产能力及产品质量都有所改善。国内公认产品质量及生产水平较高的厂家有珠海联邦、大连辉瑞等。但从整体水平说头孢哌酮的生产仍处于发展阶段，还存在一定的问题④1、生产企业分散，并且企业的生产能力普遍较小，无法形成规模效益:2、生产工艺较落后，有时生产出合格产品也有困难;3、生产成本普遍偏高，主要是其生产原料7-ACA的价格较高以及生产过程收率较低;4、产品质量差，无法和国外产品相竞争。国内产品与国外产品相比有很少的差距，比如产品主药含量(折干)，国产只有90%左右，而国外产品含量在96%以上。之所以产生以上问题，除了合成原料7-ACA的质量影响以外，主要是由于头孢派酮合成过程中一些重要中间体的合成工艺有待改进。对重要中间体的表征手段和质量控制标准需要建立。国家己将“酶法生产7-ACA.7-ADCA并实施产业化”项目列入“十五”攻关计划内，要求7-ACA