第20卷3期第2010年6月95期总中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistry文章编号:1005-0108(2010)03-0198-03头孢他啶的合成工艺改进郑玉林(上海新先锋药业有限公司产业化研究中心,上海201203)(IndustrializationResearchCenter,ShanghaiAsiaPioneerPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shanghai201203,China)13头孢他啶属于第三代头孢类抗生素,于1978年被发现,1983年,英国葛兰素公司首先将其开发上市。1992年,头孢他啶在我国首次上市,1993年被正式列入我国基本药物目录。经过10多年的临床应用验证,头孢他啶具有抗菌谱广、耐酶等特点,它对铜绿假单胞菌的抗菌活性较强,被广泛用于治疗各种中、重度感染,是治疗感染革兰阴性[1]菌危重患者的首选药物。目前,文献报道制备头孢他啶有2种不同的[2-3]方法:第一种方法是以72基头孢烷酸(72氨ACA)为起始母核,在三甲基碘硅烷(TMSI)的作[4]用下与吡啶反应,得到72PCA二盐酸盐,该二A盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应,得到头孢他啶叔丁酯,该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶Abstract:AiToimprovethesynthesisofceftazidine.MethodsCeftazidinewassynthesizedfrom72amin2mocephalosporanicacid(72CA)firstlyby32substitutionthenby72acylation.ThenewmethodofpreparingAceftazidinepentahydateappliedhexamethyldisilazaneasprotectionreagentandnewtechniqueofeliminatingimpurity.ResultsandconclusionThestructureofthetargetcompoundwasconfirmedbyIR,H2R,NM1Keywords:cephalosporins;ceftazidine;synthesis;processimprovementC2R.Theprocessisstable,safeandconvenientanditissuitableformanufacture.NM[5-7]收稿日期:2010-02-23作者简介:郑玉林(1962-),男(满族),辽宁盖县人,硕士,高级工程师,从事药物化学合成产业化及科技项目管理工作,Tel:(021)58551708,E2mail:zhengyulin100@hotmailcom。.摘:目的改进头孢他啶的生产工艺。方法以72基头孢烷酸为起始原料、要氨六甲基二硅胺烷为硅烷基化试剂,采用惰性气体排氨及新的除杂技术,经3位取代反应、位酰化反应制备头孢他啶五水合物,最终得到目标7113产物头孢他啶。结果与结论目标产物的结构经IR、H2NMR、C2NMR谱数据确证。改进后的合成路线工艺稳定,操作简单,有利于工业化生产,产品流动性好,生产成本低廉,与原工艺相比总收率提高约10%。关键词:头孢菌素;头孢他啶;合成;工艺改进中图分类号:R914文献标志码:AIprovedsynthesisofceftazidiemnZHENGYu2lin五水合物,五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药。第二种方法是以72乙酰胺22甲基苯3氯头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核,与碘化钾反应,得到头孢他啶中间体72乙酰氨苯基22甲基22孢菌素22酸对甲氧苄酯,该中3碘3头4羧间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到目标产物。本文作者利用国内比较普及的中间体72ACA为起始原料,以六甲基二硅胺烷作为硅烷基化试剂,采用惰性气体排氨及新的除杂技术,经3位取代反应、位酰化反应制得头孢他啶五水合7物,最终得到目标物头孢他啶。合成路线见图1。该工艺路线操作简单、成本低廉,与原工艺相比总收率提高约10%。Vol120No13p.198Jun12010Sum95第3期郑玉林:头孢他啶的合成工艺改进199Figure1Iprovedsyntheticrouteofceftazidiemn1实验部分所用仪器有pH6173精密pH计(上海任氏电子有限公司)、JA2003N电子天平(上海精密科学仪器有限公司)、S312-250电动搅拌机(上海申生科技有限公司)、Agilen1100DAD高效液相色谱仪、VarianMercury-400型波谱仪、Ftir8400s型红外