肾素血管紧张素系统药理肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管失活B2-RPLC(+)多数AT1-R少数AT2-R长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长第一节RAS及功能AT1受体AT2受体（一）AngII对血管、血压的影响增加外周阻力，易化交感神经作用，收缩血管平滑肌，升高血压、促血管平滑肌细胞增生和肥大，引起血管重构。（二）AngII对心脏的影响正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重构中起关键作用。（三）AngII对肾脏的影响收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉，促进肾小球血管间质细胞增生及基质合成。（四）AngII对肾上腺皮质的影响促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。肾素－血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II；该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II；1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；1981年第二个ACEI合成---卡托普利；1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随后合成多种第二代ACEI；1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。一、结构与分类⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO、－COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。（一）抑制循环及局部组织中的ACE，抑制AngII的生成（二）减少缓激肽的降解，促进缓激肽的舒张血管、抑制血小板聚集的作用、抗心血管重构。（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样硬化抗氧自由基形成，抑制LDL氧化，抑制血管平滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细胞。（四）心肌保护作用，抗心肌缺血（五）胰岛素增敏作用（六）对肾脏的保护作用增加肾血流，扩张肾出球小动脉作用较明显，降低肾毛细血管压力和容积；抑制肾小球血管间质增生。抑制肾小球损伤和肾小球硬化。缓激肽失活肽ACEI临床应用药理作用应用醛固酮减少血管扩张NA，CA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代)二、体内过程三、临床应用1.高血压。对伴有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、冠心病和脑血管疾病的高血压患者均有良效，能降低高血压患者死亡率2.充血性心力衰竭。通过扩张动脉和静脉血管，减少血容量，减轻心脏前后负荷，改善心功能，并且抑制心肌重构，从而降低病死率。3.心肌梗死。保护缺血心肌，减轻再灌注损伤。4.糖尿病性肾病依那普利Enalapril赖诺普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那普利稍强。3、应用及不良反应同依那普利。福辛普利（fosinopril):1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒。4、应用及不良反应同依那普利。第二节血管紧张素II受体阻断药一、药理作用与应用二、AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多，不引起的咳嗽。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏ACEI的缓激肽-NO的心血管保护作用，无胰岛素增敏作用和降低血浆