张超刘素娜（东北制药总厂研究院沈阳110026）选用工业上便宜、易得的原料进行齐多夫定合成工艺改进，使改进后的工艺适合工业化生产。以β-胸苷为起始原料，用三苯基氯甲烷保护5’-位羟基，甲磺酰化后用三乙胺处理得到2，3’-脱水-5’-O-三苯甲基胸苷，用叠氮化钠进行叠氮化，在酸中脱保护基后，水中重结晶得齐多夫定。齐多夫定总收率62%。改进后的工艺适合工业化生产。：齐多夫定、AZT、叠氮化反应、抗HIV药物、合成齐多夫定是1964年由美国密执安洲癌症基金会研究人员合成用于抗癌的药物，在有限的试验中未发现显著的抗癌效果而未予推广，在抗HIV药物研究的初期，美国Wellcome公司发现了齐多夫定的抗HIV活性。1987年3月美国FDA批准齐多夫定用于治疗AIDS，齐多夫定是全球首个上市的抗HIV药物，也是中国首个上市的国产抗HIV药物。目前在国内齐多夫定仍然作为治疗AIDS的一线药物，其原料药我国每年也有大量出口。1齐多夫定是β-胸苷的3’-位羟基被叠氮基团取代制得的，由于采用的取代方法不同，就有不同的工艺路线。开始是三苯甲基保护后经两次甲磺酰化的工艺，这也是初期工业化生产齐多夫定的方法[1，2]，反应路线如下：β-胸苷OOHHOHNNOOTrClOOHTrOHNNOOMsClOOMsTrOHNNOONaOH(3当量)OTrOHNNOOOHOTrOHNNOOOMsMsClNaN3OTrOHNNOON3H+OHOHNNOON3AZT该方法反应步骤较多，要经过两次甲磺酰化和3’-位羟基的构型转化，而且该方法的成品质量不好控制，特别是3’-氯代胸苷（美国药典的B杂质）的产生不易控制，其产生机理：OTrOHNNOO吡啶盐酸盐OClTrOHNNOOOMsB杂质的衍生物英、法两国的研究人员相继发表了通过2，3’-脱水-胸苷中间体的工艺[3，4]，反应路线如下：β-胸苷OOHHOHNNOOOHOHNNOON3AZTOHONNOO亚硫酸二苯酯156℃DMAcLiN3DMAc123℃3h3β-胸苷OOHHOHNNOOOHOHNNOON3AZTONNOODIAD/Ph3P,DMFLiN3DMF125℃5h4-MeOC6H4CO2H4-MeOC6H4CO2OHNNO4-MeOC6H4CO2ON3MeOH/NaOMe12h路线2虽然只有两步反应，但总收率只有46%，在成本方面没有优势。路线3的总收率达到73%，但其反应中使用不易得的偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）和叠氮化锂。河南师范大学用偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）代替偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），总收率63%[5]。即使这样仍要使用偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、叠氮化锂和三苯基磷，影响其工业化。反应路线如下：4β-胸苷OOHHOHNNOOPhCCl/吡啶OOHTrOHNNOODEAD/Ph3P1.LiN3OHOHNNOON3AZTOTrONNOO2.CH3COOH在我们的研究中，5’-O-三苯甲基胸苷先甲磺酰化，再用三乙胺处理（代替DEAD/Ph3P法）得到2，3’-脱水-5’-O-三苯甲基胸苷，用叠氮化钠（代替叠氮化锂）进行叠氮化，在酸中脱保护基后，水中重结晶得齐多夫定，总收率62%。反应路线如下：5β-胸苷OOHHOHNNOOTrClOOHTrOHNNOOMsClOOMsTrOHNNOO1.NaN3O