新药药代动力学的若干问题一新药药代学的现行规定1新药的动物药代化学药,生物药:(资料27)1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,血浆蛋白结合.消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.4类改基根:单次为主.2类新途径,5类改剂型(*20说明)速,缓,控释者,做单次多次中药,天然药:(资料28)1类:新单体有效成分:同化学药4类:(*4说明)代用品为单一成份时,做动物药代6类②③:表中有*8,9,含单一成份时,做动物药代(?)2新药的人体药代化学药,生物药:1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床2类新途径:同上+临床3类国内新:单次,多次(临床剂量)+临床4类改基根:同上+临床5类改剂型:缓控释做单次多次药代对比+临床中药,天然药:1类中有效成分单体:全做,同化学药*己获境外上市许可者:做人体药代+临床二药代学的基础背景1药代动力学药物代谢动力学,药代学,药动学,PK研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M),消除(E)等体内过程的规律(ADME).2在新药研究中的意义保障用药的有效性和安全性I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响III期:种族,代谢物,对药酶的干扰4房室模型一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室的分布容积5药代动力学主要参数1)反映吸收程度的曲线下面积AUCC-T曲线6药代学动力的三类参数1)房室模型参数C=A×e(-αt)+B×e(-βt)-G×e(-kat)其中A,B,G,α,β,ka是一级参数血样静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdCLAUC非静注:CpTpKaKeT1/2VdCLAUC符合二房室模型者,还应报告T1/2α,T1/2β尿样尿排累加曲线,尿排总量,尿排率2)非线性消除的参数(也有房室数,多用一室)某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“其模型是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度药代特征是:高血浓时下降慢(恒量消除,t1/2延长)低血浓时下降快(恒比消除,t1/2稳定)非线性药代的药物,一旦过量,不易抢救.因此一类新药的药代规定要做三个剂量3)非房室模型(统计距)参数FDA及DFDA规定要报不受房室数的限制,客观性强,信息量少AUC(AreaUnderCurve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比MRT(MeanResidenceTime)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(VarianceofResidenceTime)是滞留时间的方差MAT(meanadsorptionTime)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.7单次药代及多次药代1一类新药及缓控释制剂必须做单次及多次药代2多次药代应达到稳态5-7个半衰期后,取3个谷浓度3末次给药后要做系列性的浓度测定4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度8缓释制剂及释放速率(Kr)Krkake常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.因释放慢,释放了才吸收,体内药少时消除也少,血浓渐次上升.血浓增高后,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后释放逐渐减少,血浓才随之慢慢下降.所以主导血浓变化的因素是释放速率.9药代学的统计分析与计算1由C-T数据回归到模型方程最小二乘方曲线拟合.残差法误差大.只是初值常用牛顿法,马夸法,单纯形法2算出九种情况的药代一级参数房室数(1,2,3室)及权重(W=1,W=1/c,W=1/cc)3用AIC值判据进行比较,用F检验分析差异意义有统计意义时,取AIC值较小者无统计意义时,取房室数较少者4同时进行统计矩参数的计算5对大剂量组要做非线性分析,判断药代特征.10药代学的统计分析的实施体会1)预试验先做2-3人,取点较多.确定试验点数,位置及最后取血时间.全面分析(智能分析)确定房室数,权重2)批处理按合适模型统一计算房室一级参数.计算统计矩参数计算所有参数及其均数,标准差.全部作C-T曲线图及lnC-T曲线图平台假象1受试对象健康志愿者,男女兼有,19-45岁,相差<10岁.体重身长符合标准,必要时可用患病志愿者.注意观察,取样,监护.饮食的一致性体重在标准体重±10%,体重指数在20-27.体重指数=体重kg/(身高M)2避免含醇及含炭酸饮料的干扰2测定方法专一性强,灵敏度高,误差小.注意标准品及内标的来源和纯度标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,准确度,回收率,稳定性