镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药【学习要求】小剂量镇静一、巴比妥类（一）巴比妥类药物的一般制备方法6（二）巴比妥类药物的一般性质化学性质：1.弱酸性巴比妥类药物分子中含有内酰胺—CONHCO—结构，存在烯醇互变异构体，烯醇型显弱酸性。巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性盐类，如钠盐可供做注射剂用。注意：巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱，其钠盐属于弱酸强碱盐。水溶液显较强碱性，pH值一般在10左右。钠盐水溶液很不稳定,吸收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀。因此，本类药物的钠盐水溶液，应避免与酸性药物配伍，还要避免与空气中的二氧化碳接触。2.水解性巴比妥类药物分子中含有酰脲—CONHCONHCO—结构，极不稳定，易发生水解开环反应。水解产物无生物活性，水解程度及产物与水解条件有关。其水溶液在pH低时较稳定，随着pH升高反应速度加快。巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置，一般水解生成酰脲化合物。当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时，即发生水解，并放出氨气（可使湿红色石蕊试纸变蓝）。注意：巴比妥类药物的钠盐极易水解，甚至在吸湿情况下也能引起分解，其水溶液显碱性，所以这类药物的钠盐注射剂通常做成粉针剂，临用前配制为宜。3.重金属成盐反应分子中含有—CONHCONHCO—结构，能与重金属盐反应形成有色或不溶性的配合物。此性质可供鉴别用。（1）与硝酸银试液反应：巴比妥类药物与碳酸钠反应先形成钠盐，再与硝酸银反应生成一银盐沉淀，在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐。若与过量的硝酸银试液反应，则形成不溶性二银盐沉淀。（2）与吡啶和硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶和硫酸酮试液反应，生成紫色的配合物。含硫的巴比妥为绿色。此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥类药物。（3）与硝酸汞试液反应：巴比妥类药物与硝酸汞试液反应，生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色胶状沉淀。（三）构效关系1.C5上两个氢原子必须都被取代，才具有镇静催眠作用。取代基可以是烷烃、卤烃、芳香烃或烯烃或两个之一为烯烃或芳烃。两个取代基的碳原子总数应在4～8之间为好，使脂水分配系数保持一定比值，呈现良好的催眠作用。碳原子总数为4时，开始出现镇静催眠作用；7～8时作用最强；而多于8个碳原子时，其作用降低，还可导致化合物产生惊厥作用。在C5上引入苯环的。如:苯巴比妥，具有抗癫痫作用2.C5上的取代基如果是芳香烃或脂肪烃，在人体内代谢较慢，作用时间相对较长。如果是不饱和烯烃，在体内氧化代谢则较快，作用时间也较短。如：3.C2上的氧原子被硫原子取代，如硫喷妥钠，由于脂溶性强，易通过血脑屏障，进入中枢神经系统的速度快。因此起效快，而作用时间较短。临床上多作为静脉麻醉药。4.N1、N3亚胺上的氢原子同时被取代的产物，无催眠作用。仅有一个氢原子被甲基取代，可降低酸性，增加脂溶性，生成起效快，作用时间短的巴比妥类物。如己琐巴比妥，是临床应用的超短时催眠和静脉麻醉药。（四）典型药物二、苯并二氮杂卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核研究这类药物的体内代谢时发现，这类药物在体内经氧化、甲基化等生化转化，生成活性代谢产物，仍然有安定作用，其作用强度与地西泮相当，已应用于临床。在苯并二氮卓环的1，2位并合三唑环，能增加这类药物的代谢稳定性和对受体的亲和力，生物活性明显提高，如艾司唑仑（舒乐安定）、阿普唑仑（甲基三唑安定）、三唑仑等，都是临床广泛应用的镇静催眠及抗焦虑药。如阿普唑仑的镇静作用为安定的25～30倍。催眠作用也是安定三倍以上。典型药物：三、氨基甲酸酯类四、其他类（二）喹唑酮类衍生物（三）醛类醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有机药物。具有作用可靠、生产方便、性质稳定等优点，所以在临床上长期使用，至今仍为许多国家的法定药物。物理性质：白色或无色透明结晶。有刺激性特臭，味微苦。在空气中能逐渐挥发，露置空气中能潮解而出现部分液化。在水中极易溶解，易溶于乙醇、氯仿及乙醚。熔点57℃。化学性质：水溶液久置，会慢慢发生水解,加热分解更快。分解产物为盐酸、三氯乙酸等。本品水溶液加入氢氧化钠试液加热，则生成氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊，微热后放置，即形成澄明的二液层，并产生氯仿的特臭。在分解后的溶液中加入苯胺，生成具有恶臭味的异腈化苯。可供鉴别。水合氯醛有令人不愉快的臭味，对胃肠道也有一定刺激性。因此，可做成三氯乙醇的加合物、半缩醛等前体药物。如氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物，三氯乙醇磷酸酯等。第二节抗癫痫药抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其发作的药物。最早用于临床的抗癫痫病药是溴化钾，其次是苯巴比妥。苯巴比妥C2上的羰基被亚甲基取代，得扑米酮，对癫痫大发作和精神运动性发作有效。将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个，得乙内酰脲类化合物，如苯妥英，对癫痫大发作和精神运动性发作都有疗效。用—CH2—取代乙内酰脲分子中的-NH-得