难治性哮喘诊断与处理定义与临床表现以上ERS和ATS的专家共识和GINA对难治性哮喘的定义，其核心是强调“难治性”，这与目前多数哮喘患者经过以吸入激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。由此可见，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。本共识将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。临床表现类型1、激素依赖性/抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”，又称为“激素依赖性哮喘”。2、脆性哮喘：分为两型。Ⅰ型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼吸(PEF)仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作；Ⅱ型的特点是哮喘控制良好的情况下，突然发作致死性的哮喘发作。3、致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。病理和病理生理学气道重塑：难治性哮喘存在气道重塑。气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子，如表皮生长因子（EGF）、TGF-β、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等的释放，这些因子可促进气道上皮-间质营养单位过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。遗传因素：哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控。可以推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一。目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多，多认为与受体基因突变及多态性有关。激素反应性：对于激素抵抗性哮喘，激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量，也不能抑制气道黏膜IL-4和IL-5的mRNA表达。原发性激素抵抗性哮喘为遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关。继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关，其中由细胞因子诱导的继发性激素抵抗也能伴有遗传多态性。导致哮喘难以控制的危险因素呼吸道感染：儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。上气道病变：鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症（OSAHS）在难治性哮喘患者中十分常见。（1）鼻炎/鼻窦炎：约有80%的哮喘患者合并过敏性鼻炎/鼻窦炎，其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，尤其是鼻窦炎。可能的机制有：①鼻-鼻窦-支气管反射。鼻-鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；②上呼吸道炎性组织释放的验证物质进入全身循环，在肺部组织产生生物学作用，导致气道反应性增高；③上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道（即鼻后滴流），加重气道炎症和阻塞；④上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制，尤其是在需要全身使用激素的重度哮喘或治疗反应不佳的难治性哮喘。（2）OSAHS：随着OSAHS病情的加重，哮喘的发病危险增高。OSAHS引起气道反应性增高的可能原因有：①呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高，甚至诱发喘息；②OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高，可导致哮喘发作；③OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞。环境致喘因素：（1）室内外吸入性变应原。（2）食物变应原。（3）职业性因素。（4）环境中刺激物。（5）交通相关空气污染物。药源性：包括药物过敏和药物反应2种类型。药物过敏患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3%-5%对阿司匹林过敏；药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括β2受体阻滞剂（阻滞β2受体）抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药（NSAID）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等。胃食管反流(GRE)：普通人群的患病率为5%-10%,哮喘患者人群的患病率为34%-89%。GRE加重哮喘的可能机制为：酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受